INCB039110 与 Dabrafenib 和 Trametinib 联合治疗 BRAF 突变黑色素瘤和其他实体瘤患者。

纳入标准：

• 对于剂量递增阶段：患者必须已接受组织学证实的转移性或不可切除的 BRAF 突变 (V600E/K) 恶性肿瘤（使用 Cobas 测定或类似的 FDA 批准的测定（例外情况见下文*）进行分子确认）并且耐受先前的 BRAF 或 BRAF 和 MEK 抑制剂（BRAF 靶向）治疗或先前未接受 BRAF 靶向治疗，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效。
• 如果在 CLIA 认证实验室进行的测试使用了非 FDA 批准的方法，则必须将有关测定的信息提供给总体首席研究员 (PI) 以获得批准。 （FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测包括：THxID BRAF 检测试剂盒和 Cobas 4800 BRAF V600 突变检测）。
• 对于剂量扩展阶段：患者必须已接受组织学证实的转移性或不可切除的 BRAF 突变 (V600E/K) 黑色素瘤（使用 Cobas 测定或类似的 FDA 批准的测定（例外情况见下文*）进行分子确认）耐受既往 BRAF 或 BRAF 和 MEK 抑制剂（BRAF 靶向）全剂量治疗或之前未接受 BRAF 靶向治疗。
• 如果在 CLIA 认证实验室进行的测试使用了非 FDA 批准的方法，则必须将有关测定的信息提供给总体首席研究员 (PI) 以获得批准。 （FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测包括：THxID BRAF 检测试剂盒和 Cobas 4800 BRAF V600 突变检测）。
• 患者必须患有 RECIST 可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或螺旋CT扫描、MRI或临床检查卡尺≥10 mm。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 患者可能已经接受过任何数量的先前治疗。 根据不良事件通用术语标准第 4 版（CTCAE 4.0 版；NCI，2009 年），所有先前的全身性抗癌治疗相关毒性必须小于或等于 1 级。 这不包括脱发和 2 级或以下的周围神经病变。
• 年龄≥18岁。 由于目前没有关于 INCB039110 联合达拉非尼和曲美替尼用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）。
• 研究者认为预期寿命超过 3 个月。

• 患者必须具有如下定义的可接受的器官和骨髓功能：

  • 白细胞 (WBC) ≥3,000/uL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/uL
  • 血红蛋白 > 9 g/dl（患者可能输血到这个水平）
  • 血小板 ≥ 100,000/uL
  • 如果直接胆红素在正常范围内，则总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限或 > 1.5 x 机构正常上限。
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
  • PT/INR 和 PTT < 1.3 x ULN1
  • 血清肌酐≤1.5 mg/dL 或肌酐清除率≥50 mL/min/1.73 平方米
  • 钾 >3 且 <5.5mmol/L
  • 镁 >1.2 且 <2.5 mg/dL
• 1 根据第 3.2.15 节，如果有临床指征，则允许使用治疗水平的抗凝血剂。 因此，如果进行抗凝治疗，PT/INR 可能 >1.3。
• INCB039110、dabrafenib 和 trametinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 为此，有生育能力的女性必须在注册前14天内进行血清妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕措施（避孕的屏障方法，或禁欲；由于药物相互作用，不允许使用激素避孕）可使激素避孕药无效）从注册前 14 天开始，在整个治疗期间，以及最后一剂研究治疗后的 4 个月内。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。
• 根据对动物的研究，还已知达拉非尼可能会对制造精子的组织造成损害。 这可能导致精子的形状和大小异常，并可能导致不育，这可能是不可逆转的。
• 有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施。 此外，其伴侣怀孕或可能怀孕的男性受试者（包括输精管切除术的受试者）必须同意在研究期间和完成治疗后的 4 个月内使用避孕套。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术

排除标准：

• 在第 1 周期第 1 天之前的最后 3 周内接受过既往全身抗癌治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法或疫苗疗法）的患者。在第 1 周期的第 1 天之前开始治疗，没有清除期。剂量将在第 1 周期的第 1 天更改为方案确定的剂量水平
• 患者之前不得接受过 JAK1 抑制剂治疗。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。 在注册前 28 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内服用过研究药物的患者，以较短者为准。
• 无论当前研究的时间间隔如何，具有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者均不符合条件。 不需要前瞻性 RAS 测试。 但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格。
• 患者必须没有软脑膜或脑转移导致脊髓压迫的临床证据，这些证据是有症状的、未经治疗的、在第 1 周期的第 1 天之前不稳定 ≥ 4 周（必须通过影像学记录），或需要皮质类固醇来控制转移相关症状。 在第 1 周期第 1 天之前至少 2 周停用皮质类固醇或在第 1 周期第 1 天之前服用稳定剂量≤10 mg/d 的泼尼松等同物 >1 个月的受试者可以入选。 在第 1 周期的第 1 天之前，受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 >4 周。
• 与 INCB039110、达拉非尼或曲美替尼或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 具有相似化学或生物成分的化合物有关的已知速发型或迟发型超敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性严重感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的糖尿病或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 INCB039110、dabrafenib 和 trametinib 可能具有致畸或流产作用。 由于母亲使用研究药物治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此在母亲接受研究药物治疗之前应停止母乳喂养。
• 间质性肺病或肺炎病史。
• 已知为 HIV 阳性并接受联合抗逆转录病毒治疗的患者不符合条件，因为可能与研究药物发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 在研究入组后 5 年内有除本试验研究适应症以外的另一种恶性肿瘤病史。 不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、原位乳腺癌或其他原位癌的受试者。

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 的历史或当前证据/风险：

  • RVO 或 RPED 病史，或 RVO 或 RPED 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）。
  • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 RPED 的危险因素，例如新的视盘杯状病变的证据、新的视野缺损的证据和眼压 >21 mm Hg。

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 在研究前基线单 12 导联 EKG 上使用 Bazett 公式 QTcB ≥ 460 毫秒校正心率的 QT 间期。
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：注册前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）。
  • 注册前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
  • 当前 ≥ 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mmHg，抗高血压治疗无法控制。 对于没有高血压病史且研究前基线血压收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mmHg 的患者，应至少在 1 分钟后进行第二次读数，将两次读数取平均值以获得最终血压测量。
  • 超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（≥ 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 不应将具有中度瓣膜增厚的受试者纳入研究。
  • 预先放置植入式除颤器
  • 心内转移的影像学筛查史或鉴定
• 没有已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 活动性感染。 慢性或清除 HBV 感染和 HCV 感染的患者符合条件。
• 对于需要用维生素 K 拮抗剂抗凝的患者，可以使用治疗剂量的华法林，同时密切监测 PT/INR。 治疗时由于酶的诱导，暴露可能会减少，因此华法林的剂量可能需要根据 PT/INR 进行调整。 因此，当停用达拉非尼时，华法林的暴露可能会增加，因此必须通过 PT/INR 进行密切监测，并且必须根据临床情况调整华法林的剂量。 如果有临床指征，可给予预防性低剂量华法林以维持中心导管通畅。

• 当前使用违禁药物。 禁止使用以下药物或非药物疗法

  • 在研究治疗期间接受其他抗癌治疗。 （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）。
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始。 不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外。
  • 由于许多草药补充剂的成分、PK 和代谢未知，研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶） 、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）。
  • 接受任何 CYP3A 或 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格。 目前正在使用或打算持续治疗：草药（例如圣约翰草）或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外