INCB039110 em Combinação com Dabrafenibe e Trametinibe em Pacientes com Melanoma Mutante BRAF e Outros Tumores Sólidos.

Critério de inclusão:

• Para a fase de escalonamento de dose: os pacientes devem ter uma malignidade mutante BRAF (V600E/K) confirmada histologicamente (confirmada molecularmente usando o ensaio Cobas ou um ensaio comparável aprovado pela FDA (para exceções, ver abaixo*) que é metastática ou irressecável, receberam e tolerou terapia anterior com BRAF ou inibidor de BRAF e MEK (BRAF direcionado) ou não recebeu terapia direcionada com BRAF anteriormente e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
• Se o teste no laboratório certificado pela CLIA usou um método não aprovado pela FDA, as informações sobre o ensaio devem ser fornecidas ao Investigador Principal Geral (PI) para aprovação. (Os testes aprovados pela FDA para mutações BRAF V600 em melanoma incluem: kit de detecção THxID BRAF e teste de mutação Cobas 4800 BRAF V600).
• Para a Fase de Expansão de Dose: Os pacientes devem ter melanoma mutante BRAF (V600E/K) confirmado histologicamente (confirmado molecularmente usando o ensaio Cobas ou um ensaio comparável aprovado pela FDA (para exceções, veja abaixo*) que é metastático ou irressecável, receberam e tolerou terapia BRAF prévia ou inibidor de BRAF e MEK (BRAF direcionado) em dose total ou não recebeu terapia alvo de BRAF anteriormente.
• Se o teste no laboratório certificado pela CLIA usou um método não aprovado pela FDA, as informações sobre o ensaio devem ser fornecidas ao Investigador Principal Geral (PI) para aprovação. (Os testes aprovados pela FDA para mutações BRAF V600 em melanoma incluem: kit de detecção THxID BRAF e teste de mutação Cobas 4800 BRAF V600).
• Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥10 mm com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes podem ter recebido qualquer número de linhas anteriores de terapia. Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticancerígeno sistêmico devem ser menores ou iguais ao Grau 1, de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.0; NCI, 2009) no momento da inscrição. Isso não inclui alopecia e grau 2 ou menos neuropatia periférica.
• Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de INCB039110 em combinação com dabrafenibe e trametinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A).
• Expectativa de vida superior a 3 meses na opinião do investigador.

• Os pacientes devem ter função aceitável de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos (leucócitos) ≥3.000/uL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/uL
  • hemoglobina > 9 g/dl (os pacientes podem ser transfundidos até este nível)
  • plaquetas ≥ 100.000/uL
  • bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal institucional OU > 1,5 x limite superior do normal permitido se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
  • PT/INR e PTT < 1,3 x LSN1
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL OU depuração de creatinina ≥50 mL/min/1,73 m2
  • Potássio >3 e <5,5mmol/L
  • Magnésio >1,2 e <2,5 mg/dL
• 1Níveis terapêuticos de anticoagulação são permitidos se clinicamente indicado, conforme seção 3.2.15. Assim, PT/INR pode ser >1,3 se anti-coagulado terapeuticamente.
• Os efeitos de INCB039110, dabrafenibe e trametinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro e concordar em usar contracepção eficaz (método anticoncepcional de barreira ou abstinência; contracepção hormonal não é permitida devido a interações medicamentosas que podem tornar os contraceptivos hormonais ineficazes) de 14 dias antes do registro, durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Com base em estudos em animais, sabe-se também que dabrafenibe pode causar danos ao tecido que produz o esperma. Isso pode fazer com que o esperma tenha forma e tamanho anormais e pode levar à infertilidade, que pode ser irreversível.
• Homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes. Além disso, indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 4 meses após o término da terapia.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capaz de engolir e reter a medicação oral e não deve apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia anticancerígena sistêmica anterior (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou terapia de vacina) nas últimas 3 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes podem receber dabrafenibe e trametinibe em início da terapia sem período de wash-out antes do Dia 1 do Ciclo 1. A dosagem mudará para os níveis de dose determinados pelo protocolo no Dia 1 do Ciclo 1
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com inibidor de JAK1.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. Pacientes que tomaram um medicamento experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo 14 dias), o que for menor, antes do registro.
• Pacientes com história de tumores positivos para mutação RAS não são elegíveis, independentemente do intervalo do estudo atual. O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade.
• Os pacientes não devem ter evidência clínica de metástase leptomeníngea ou cerebral causando compressão da medula espinhal que sejam sintomáticos, não tratados, não estáveis ​​por ≥ 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 (deve ser documentado por imagem) ou que necessitem de corticosteroides para tratar metástases relacionadas sintomas. Indivíduos que não receberam corticosteroides por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 ou estão em uma dose estável de ≤ 10 mg por dia de um equivalente de prednisona por > 1 mês antes do Dia 1 do Ciclo 1 podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• História de reações conhecidas de hipersensibilidade imediata ou tardia atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a INCB039110, dabrafenibe ou trametinibe, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção grave contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque INCB039110, dabrafenibe e trametinibe podem ter efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada antes que a mãe seja tratada com os medicamentos do estudo.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Pacientes sabidamente HIV-positivos e em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os medicamentos do estudo. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• História de outra malignidade diferente da indicação do estudo neste estudo dentro de 5 anos da inscrição no estudo. Não se aplica a indivíduos submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de bexiga superficial, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ ou outros cânceres in situ.

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED):

  • História de RVO ou RPED, ou fatores predisponentes para RVO ou RPED (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou RPED, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mm Hg.

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB ≥460 mseg no EKG de 12 derivações de linha de base pré-estudo.
  • Histórico ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do registro são elegíveis).
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao registo.
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva. Em pacientes sem histórico de hipertensão e pressão arterial basal pré-estudo de sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg, uma segunda leitura deve ser feita pelo menos 1 minuto depois, com a média das duas leituras para obter uma PA final medição.
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.
  • Colocação prévia de um desfibrilador implantável
  • Histórico ou identificação em exames de imagem de metástases intracardíacas
• Nenhuma infecção ativa conhecida com vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e infecção por HCV são elegíveis.
• Para pacientes que necessitam de anticoagulação com antagonistas da vitamina K, a dosagem de nível terapêutico de varfarina pode ser usada com monitoramento rigoroso de PT/INR pelo local. A exposição pode ser diminuída devido à indução enzimática durante o tratamento, portanto, a dosagem de varfarina pode precisar ser ajustada com base em PT/INR. Consequentemente, ao descontinuar dabrafenibe, a exposição à varfarina pode ser aumentada e, portanto, monitoramento rigoroso via TP/INR e ajustes de dose de varfarina devem ser feitos conforme clinicamente apropriado. Se clinicamente indicado, varfarina profilática em baixa dose pode ser administrada para manter a desobstrução do cateter central.

• Uso atual de um medicamento proibido. Os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo. (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido).
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo. O uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose.
  • Como a composição, PK e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], ginkgo biloba , dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng).
  • Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8 não são elegíveis. O uso atual ou o tratamento contínuo pretendido com: remédios à base de ervas (por exemplo, erva de São João) ou inibidores fortes ou indutores da glicoproteína P (Pgp) ou proteína 1 de resistência ao câncer de mama (Bcrp1) também devem ser excluídos