誘発されていない静脈血栓塞栓症後の直接経口抗凝固薬の減量と全量の比較。 (RENOVE)
誘発されていない静脈血栓塞栓症後の直接経口抗凝固薬の減量と全量の比較。 RENOVE 非盲検無作為対照試験。
誘発されない静脈血栓塞栓症 (VTE) または永続的な危険因子に関連する VTE の患者は、抗凝固療法を中止した後に再発するリスクが高くなります。 これらの患者では、国際ガイドラインは無期限の抗凝固療法を推奨しています。 ただし、ワルファリンまたは DOAC を治療用量で長期間使用すると、重大な出血リスクが伴います。 その結果、低用量での抗凝固療法の延長は、全量の抗凝固療法よりも効果的で安全である可能性があるという仮説が立てられています。 しかし、低用量のワルファリン (INR 1.5-2) は、従来の用量のワルファリン (INR 2-3) よりも効果が低く、安全ではありませんでした。
低用量の DOAC は、この仮説を検証する可能性があります。 医師が抗凝固療法の延長について確信が持てなかった患者を対象に、さらに 1 年間の抗凝固療法期間中に、完全用量または低用量のアピキサバンをプラセボと比較した最初の無作為化試験 (「増幅延長試験」) では、低用量のアピキサバンはより効果的でした。安全性に関して大きな懸念がなく、おそらく完全用量のアピキサバンと同じくらい効果的で安全なプラセボ;完全用量または低用量のリバロキサバンとアスピリンを比較した 2 つ目の無作為化試験では、医師が抗凝固療法の延長について確信が持てなかった患者を対象に、さらに 1 年間の抗凝固療法を行った (「Einstein-Choice 試験」)。アスピリンは安全性に関して大きな懸念がなく、おそらく完全用量のリバロキサバンと同じくらい効果的で安全です。 しかし、これらの 2 つの研究は、DOAC の減量用量と完全用量の DOAC の有効性の非劣性および安全性の優位性を実証するように設計および検証されたものではなく、選択された集団には無期限の抗凝固療法の強い適応はありませんでした。 したがって、再発性 VTE のリスクが高い患者の長期治療において、DOAC の全用量ではなく減量を推奨するエビデンスは現在のところありません。 したがって、再発性VTEのリスクが高い患者を対象に、低用量DOACと最大用量DOAC療法を比較するランダム化試験が必要であり、正当化されます。
主な仮説:
再発のリスクが高い VTE を最初に 6 (-15 日) から 24 (+ 3 か月) の中断のない月に治療した後、DOAC の減量は、延長された抗凝固療法中の VTE の再発に関して、DOAC の全量よりも劣っていません。段階。
調査の概要
詳細な説明
誘発されない静脈血栓塞栓症 (VTE) または永続的な危険因子に関連する VTE の患者は、抗凝固療法を中止した後に再発するリスクが高くなります。 「PADIS-PE」試験では、最初の非誘発性肺塞栓症に対して 6 か月の抗凝固療法を完了した患者 371 人を対象に、18 か月の追加のワルファリン (目標国際標準化比 (INR) 2 ～ 3) とプラセボを比較しました。 PE 試験では、長期のワルファリン療法が再発性 VTE の予防に非常に効果的であることが確認されましたが、抗凝固療法を中止するとその効果は失われました。 別の試験では、直接経口抗凝固薬 (DOAC) を治療用量で使用した同様の結果が報告されています。 これらの結果は、再発性 VTE のリスクが高い患者 (非誘発性 VTE、再発性 VTE、または永続的な危険因子) に対する無期限の抗凝固療法の国際的な推奨を強化するものです。
ただし、ワルファリンまたは DOAC を治療用量で長期間使用すると、重大な出血リスクが伴います。 その結果、低用量での抗凝固療法の延長は、全量の抗凝固療法よりも効果的で安全である可能性があるという仮説が立てられています。 しかし、低用量のワルファリン (INR 1.5-2) は、従来の用量のワルファリン (INR 2-3) よりも効果が低く、安全ではありませんでした。
低用量の DOAC は、この仮説を検証する可能性があります。 まず、DOAC は、急性 VTE 後の抗凝固療法の最初の 6 か月間、ワルファリンと同じくらい効果的で安全であることが示されています (INR 2-3)。 第二に、医師が抗凝固療法の延長について確信が持てなかった患者を対象に、追加の 1 年間の抗凝固療法中に、フル用量または低用量のアピキサバンをプラセボと比較した最初の無作為試験（「増幅延長試験」）では、低用量のアピキサバンがより効果的でした。安全性に関する大きな懸念なしにプラセボより効果的であり、おそらく完全用量のアピキサバンと同じくらい効果的で安全です。完全用量または低用量のリバロキサバンとアスピリンを比較した 2 つ目の無作為化試験では、医師が抗凝固療法の延長について確信が持てなかった患者を対象に、さらに 1 年間の抗凝固療法を行った (「Einstein-Choice 試験」)。アスピリンは安全性に関して大きな懸念がなく、おそらく完全用量のリバロキサバンと同じくらい効果的で安全です。 しかし、これらの 2 つの研究は、DOAC の減量用量と完全用量の DOAC の有効性の非劣性および安全性の優位性を実証するように設計および検証されたものではなく、選択された集団には無期限の抗凝固療法の強い適応はありませんでした。 したがって、再発性 VTE のリスクが高い患者の長期治療において、DOAC の全用量ではなく減量を推奨するエビデンスは現在のところありません。 したがって、再発性VTEのリスクが高い患者を対象に、低用量DOACと最大用量DOAC療法を比較するランダム化試験が必要であり、正当化されます。
主な仮説:
再発のリスクが高い VTE を最初に 6 (-15 日) から 24 (+3 か月) の中断のない月に治療した後、DOAC の減量は、延長された抗凝固療法中の VTE の再発に関して、DOAC の全量よりも劣っていません。段階。
デザイン
「RENOVE」試験は、ブレスト大学病院センターが後援する学術的、多施設、オープン、盲検評価（PROBE）、無作為化、並行アーム、対照試験として設計されています。 選択基準を満たす患者は、訪問1（0日目）で無作為化され、次のように割り当てられます。
- 平均24か月（12～48か月）の追跡期間中のDOACの減量（アピキサバン2.5mgを1日2回またはリバロアキサバン10mgを1日1回）
- またはDOACの全量（アピキサバン5mgを1日2回またはリバロキサバン20mgを1日1回）を平均24か月（12～48か月）の追跡調査期間中。
この研究は、3段階の階層分析を使用して、次の仮説を実証するために強化されています。
- 一次仮説：再発性VTEのリスクに関して、DOACのフル用量と比較したDOACの減量の非劣性;
- 二次仮説：前の仮説が確認された場合、主要または臨床的に重要な非主要出血のリスクに対するDOACの減量の優位性。
- 3 番目の仮説: 前の仮説が確認された場合、再発性 VTE、大出血、または臨床的に関連する非大出血の複合リスクに対する DOAC の減量の優位性。
無作為化は、以下に基づいて集中化および階層化されます。
- 中心
- DOACの種類
- 抗血小板薬服用
訪問1で、患者は治療教育を受け、研究治療期間中に医療イベントが発生した場合に研究チームに電話するように指示されます。 フォローアップの来院は、3、6、12 か月、および研究終了まで 6 か月ごとに計画されます (つまり、最後に含まれる患者が 12 か月の研究治療期間を達成した後)。
すべての重要なイベントは、治療の割り当てから盲検化された独立した裁定委員会によって裁定されます。 データ安全委員会が構成され、定期的に会合します。 各患者の参加期間は平均24か月（最後に含まれる患者の場合は12か月）であり、研究の合計期間は48か月と予想されます。
目的:
主な目標
• 無期限の抗凝固療法が必要で、最初に治療を受けた VTE 患者の平均試験治療期間中の 24 か月間の VTE 再発のリスクについて、DOAC の減量が DOAC の全用量よりも劣っていないことを実証すること。 6 (-15 日) から 24 (+3 か月) の連続した月間。
副次的な目的
• 主な副次的目的: 主な目的が検証された場合、主な副次的目的は、24 か月の平均試験治療期間中に、DOAC の全用量よりも減量した DOAC の優位性を実証することです。
- メジャーまたは CRNMB のリスクについて、確認された場合は、
再発性 VTE、大出血または CRNMB の複合。
• その他の副次的な目的:
- 24ヶ月の平均研究治療期間中の大出血のリスクに対するDOACの減量の利点を評価する
- 24ヶ月の平均研究治療期間中の再発性VTEと大出血の複合結果に対するDOACの減量の利点を評価する
- 24か月の平均試験治療期間中のすべての原因による死亡およびVTEの再発または大出血に関連する死亡に対するDOACの減量の影響を決定すること
- 呼吸困難および血栓症後症候群（ビラルタスコア）を評価する（65）。
- Morisky自動アンケートを使用してコンプライアンス治療を評価する (66,67)
- 所定のサブグループ間で再発性 VTE および大出血および CRNM に対する治療効果を分析する (所定の階層間の不均一性のスクリーニング)。
サンプルサイズの正当化
この 3 ステップの階層的試行では、サンプル サイズは次の 3 つの条件付き仮説に基づいて計算されました。
- 一次仮説: 再発性 VTE のリスクに関して、DOAC のフル用量と比較して、DOAC の用量を減らした方が劣っていない。 各群における VTE の再発率が 2%/年 (研究期間全体 (すなわち、24 か月の平均研究治療期間) で 4%) であると予想されること、および研究が 90% の検出力でDOAC の用量を減らした場合の主要転帰のハザード比は 1.7*、両側アルファ レベル 0.05 では、各治療群に 1030 人の患者を含める必要があります。
- 二次仮説：前の仮説が確認された場合、主要または臨床的に重要な非主要出血のリスクに対するDOACの減量の優位性。 研究期間全体で DOAC の全用量群の推定発生率が 10% であり、DOAC の全用量と比較して DOAC の用量を減らした場合の相対リスクが少なくとも 35%** 減少すると仮定すると、患者 966 人研究の各グループで 0.05 の両側アルファ レベルで 80% の検出力で、DOAC の用量を減らした方がワルファリンよりも優れていることを示します。
- 3 番目の仮説: 前の仮説が確認された場合、再発性 VTE、大出血、または臨床的に関連する非大出血の複合リスクに対する DOAC の減量の優位性。 研究期間全体で、フル用量 DOAC グループの推定発生率が 14%、低用量 DOAC グループの推定発生率が 10% であると仮定すると、研究の各グループの 1029 人の患者は、80% の検出力で低用量の DOAC の優位性を示すことができます。 0.05 の両側アルファ レベルで、DOAC の全用量を超える用量。
追跡調査の 5% の損失を考慮に入れると、これら 3 つの条件付き仮説を確認できるようにするには、合計 2200 人の患者が必要です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Amiens、フランス、80054
- CHU Amiens-Picardie
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Angers、フランス
- CHU Angers
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Arras、フランス、62022
- CH d'Arras
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Besançon、フランス、25000
- CHU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
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Bordeaux、フランス、33075
- CH Bordeaux
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Brest、フランス、29609
- CHRU de Brest
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Brest、フランス、29240
- HIA Brest
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Castelnau le Lez、フランス、34170
- Clinique de Clapiers
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Clamart、フランス、92141
- HIA Percy
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Clapiers、フランス、34830
- Cabinet Medical
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Clermont-Ferrand、フランス、63003
- CHU de Clermont Ferrand - Hôpital Gabriel Montpied
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Colombes、フランス、92700
- APHP Hôpital Louis Mourier
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Dijon、フランス、21079
- Chu de Dijon
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Grenoble、フランス、38700
- CHU de Grenoble - Hôpital Nord Michallon
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Le Havre、フランス、76290
- Gh Le Havre
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Le Mans、フランス、72 000
- CH Le mans
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Limoges、フランス、87042
- CHU de Limoges - Hôpital de Dupuytren
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Morlaix、フランス、29 672
- CH Morlaix
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Nancy、フランス、54511
- CHRU Nancy
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Nantes、フランス、44000
- CHU de Nantes
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Nice、フランス、06002
- CHU de Nice - Hopital Pasteur
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Nîmes、フランス、30 029
- CHU Nîmes
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Orléans、フランス、45100
- CHR Orléans
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Paris、フランス
- HEGP
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Paris、フランス、75015
- HEGP
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Paris、フランス、75014
- Hôpital de Cochin
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Paris、フランス、75018
- CHU Paris Nord Val de Seine
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Paris、フランス
- Kremlin bicêtre
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Périgueux、フランス、24019
- CH de Périgueux
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Quimper、フランス、29107
- CH de Quimper
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Rennes、フランス、35203
- CHU de Rennes - Hôpital Sud
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Rouen、フランス、76000
- CHU de Rouen
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Saint-Brieuc、フランス、22000
- CH de Saint Brieuc - Hôpital Yves Le Foll
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Saint-Étienne、フランス、42055
- CHU de Saint Etienne - Hopital Nord
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Toulon、フランス、83800
- HIA Sainte-Anne
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Toulon、フランス、83056
- CH de Toulon - Hôpital Sainte-Musse
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Toulouse、フランス、31059
- CHU de Toulouse - Hôpital de Rangueil
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Tours、フランス、37170
- CHU de Tours - Hopital Trousseau
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Valenciennes、フランス、59 322
- Ch Valenciennes
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の患者
VTE 後の長期抗凝固療法の適応がある患者 (すなわち、症候性 PE または近位 DVT) で、最初に 6 (-15 日) から 24 か月 (+ 3 か月) 治療を受けた患者:
- 複数の VTE エピソードを有する患者、または
- 誘発されていない* VTEの最初のエピソードを持つ患者
- 持続的な危険因子**に関連する VTE 患者、または
- 無期限の抗凝固療法が必要であると臨床医が考える患者
- 社会保障所属。
除外基準:
- -リバロキサバンおよびアピキサバンに対する既知のアレルギー、賦形剤に対するアレルギー
- 治療用量の抗凝固療法の適応
- -インフォームドコンセントを与えることができない、または拒否する
- 孤立した遠位 DVT
- HERDOO2 スコア ≤ 1
- DVT または PE 以外の抗凝固療法の適応 (例: 心房細動、機械弁など)
- -過去1か月の治験薬による治療 初期病理学の治療用量で抗凝固剤の恩恵を受けている患者を除く
- -組み入れ前の14日以上の抗凝固薬の中断
- 慢性肝疾患または慢性肝炎
- -出血のリスクが高いと考えられる患者（例：過去3か月間の以前の消化管出血、制御されていない高血圧など）
- -CockcroftおよびGault式でクレアチニンが25 ml /分未満の腎不全
- 抗リン脂質症候群
- -デュアル抗血小板療法または1日あたり100 mgを超える用量のアスピリン
- -シトクロムP-450 3A4（CYP3A4）の強力な阻害剤（例、ヒト免疫不全ウイルス感染のプロテアーゼ阻害剤またはアゾール抗真菌薬ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール）またはCYP3A4誘導剤（例、リファンピン、カルバマゼピン、またはフェニトイン)、
- -6か月未満の活動性がん
- 活発な妊娠または予想される妊娠
- 出産適齢期の女性に有効な避妊法はない
- 平均余命 <12ヶ月
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：DOACの投与量の削減
平均追跡期間36か月（12～65か月）の間、DOACの用量を減らした（アピキサバン2.5mgを1日2回、またはリバーロキサバン10mgを1日1回）
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患者は、平均追跡期間36ヶ月（12～65ヶ月）の間、アピキサバン2.5mgを1日2回、またはリバーロキサバン10mgを1日1回投与される。
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アクティブコンパレータ：DOACの全量
平均追跡期間36か月（12～65か月）の間、DOACの全用量（アピキサバン5mgを1日2回、またはリバーロキサバン20mgを1日1回）。
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患者は平均36ヶ月（12～65ヶ月）の追跡期間中、アピキサバン5mgを1日2回、またはリバーロキサバン20mgを1日1回投与される。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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再発性 VTE
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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研究治療期間中に症状が客観的に確認された再発性VTE（非致死性または致死性VTE）と判断された。
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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大規模な出血および臨床的に関連のある大規模でない出血
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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-治験治療期間中の重大な出血（国際血栓止血学会の基準によって定義される）または臨床的に関連のない重大な出血と判断された患者
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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再発性 VTE、大規模な出血、または臨床的に関連のない大規模な出血の複合
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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研究治療期間中の再発性VTE、重篤な出血、または重大ではない臨床的に関連性のない出血の複合が判定される。
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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死亡
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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研究治療期間中の再発性VTEまたは大出血または臨床的に関連しない大出血以外の原因による死亡は判定される
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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コンプライアンス
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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治療コンプライアンスが評価されます
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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治療効果
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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事前に定義された層に対する治療効果の不均一性が評価されます
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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動脈心血管イベント
時間枠：平均36ヶ月の治験治療期間中
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動脈心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、VTE以外の心血管合併症）が評価されます。
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平均36ヶ月の治験治療期間中
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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