Сниженная доза по сравнению с полной дозой прямого перорального антикоагулянта после неспровоцированной венозной тромбоэмболии. (RENOVE)
Сниженная доза по сравнению с полной дозой прямого перорального антикоагулянта после неспровоцированной венозной тромбоэмболии. Открытое рандомизированное контролируемое исследование RENOVE.
Пациенты с неспровоцированной венозной тромбоэмболией (ВТЭ) или ВТЭ, ассоциированной с персистирующими факторами риска, имеют высокий риск рецидива после прекращения приема антикоагулянтов. У таких пациентов международные руководства рекомендуют антикоагулянтную терапию на неопределенный срок. Однако длительное применение варфарина или ПОАК в терапевтических дозах связано со значительным риском кровотечения. Следовательно, было высказано предположение, что расширенная антикоагулянтная терапия в более низких дозах может быть столь же эффективной и более безопасной, чем полная доза антикоагулянта. Однако низкие дозы варфарина (МНО 1,5–2) были менее эффективными и не более безопасными, чем обычные дозы варфарина (МНО 2–3).
Низкая доза ПОАК может подтвердить эту гипотезу. В первом рандомизированном исследовании, в котором сравнивали полную или низкую дозу апиксабана с плацебо в течение дополнительного года антикоагулянтной терапии у пациентов, у которых врачи не были уверены в целесообразности продления антикоагулянтной терапии («Испытание Amplify-extension»), низкая доза апиксабана была более эффективной, чем плацебо без каких-либо серьезных опасений в отношении безопасности и, возможно, столь же эффективно и безопаснее, чем полная доза апиксабана; во втором рандомизированном исследовании, сравнивавшем полную или низкую дозу ривароксабана с аспирином, в течение дополнительного года антикоагулянтной терапии у пациентов, у которых врачи не были уверены в целесообразности продления антикоагулянтной терапии («Испытание Einstein-Choice»), низкие дозы ривароксабана были более эффективны, чем аспирин без каких-либо серьезных опасений относительно безопасности и, возможно, столь же эффективен и безопасен, как полная доза ривароксабана. Тем не менее, эти два исследования не были спланированы и рассчитаны на то, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность и превосходство в безопасности уменьшенной дозы ПОАК по сравнению с полной дозой ПОАК, и у выбранной популяции не было серьезных показаний для бессрочной антикоагулянтной терапии. Таким образом, в настоящее время нет данных, позволяющих рекомендовать сниженную дозу, а не полную дозу ПОАК для расширенной терапии у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ. Следовательно, необходимо и оправдано рандомизированное исследование, сравнивающее низкие дозы ПОАК с полными дозами ПОАК у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ.
Основная гипотеза:
После ВТЭ с высоким риском рецидива, первоначально леченного в течение 6 (-15 дней) до 24 (+ 3 месяцев) месяцев непрерывно, уменьшенная доза ПОАК будет не хуже полной дозы ПОАК в отношении рецидива ВТЭ на фоне продолжительной антикоагулянтной терапии. фаза.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Пациенты с неспровоцированной венозной тромбоэмболией (ВТЭ) или ВТЭ, ассоциированной с персистирующими факторами риска, имеют высокий риск рецидива после прекращения приема антикоагулянтов. В исследовании PADIS-PE, в котором сравнивали дополнительные 18 месяцев приема варфарина (целевое международное нормализованное отношение (МНО) от 2 до 3) по сравнению с плацебо у 371 пациента, завершивших 6-месячную антикоагулянтную терапию по поводу первой неспровоцированной легочной эмболии, PADIS- Исследование PE подтвердило, что длительная терапия варфарином была высокоэффективной для предотвращения рецидива ВТЭ, но это преимущество было утрачено после прекращения антикоагулянтной терапии. В другом исследовании аналогичные результаты были получены при использовании пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК) в терапевтических дозах. Эти результаты подтверждают международные рекомендации по бессрочной антикоагулянтной терапии у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ (неспровоцированная ВТЭ, рецидивирующая ВТЭ или постоянные факторы риска).
Однако длительное применение варфарина или ПОАК в терапевтических дозах связано со значительным риском кровотечения. Следовательно, было высказано предположение, что расширенная антикоагулянтная терапия в более низких дозах может быть столь же эффективной и более безопасной, чем полная доза антикоагулянта. Однако низкие дозы варфарина (МНО 1,5–2) были менее эффективными и не более безопасными, чем обычные дозы варфарина (МНО 2–3).
Низкая доза ПОАК может подтвердить эту гипотезу. Во-первых, было показано, что ПОАК столь же эффективны и безопаснее варфарина (МНО 2-3) в течение первых 6 месяцев антикоагулянтной терапии после острой ВТЭ. Во-вторых, в первом рандомизированном исследовании, в котором сравнивали полную или низкую дозу апиксабана с плацебо в течение дополнительного года антикоагулянтной терапии у пациентов, у которых врачи не были уверены в целесообразности продления антикоагулянтной терапии («Испытание Amplify-extension»), низкие дозы апиксабана были более эффективными. эффективен, чем плацебо, без каких-либо серьезных проблем с безопасностью и, возможно, так же эффективен и безопасен, как полная доза апиксабана; во втором рандомизированном исследовании, сравнивавшем полную или низкую дозу ривароксабана с аспирином, в течение дополнительного года антикоагулянтной терапии у пациентов, у которых врачи не были уверены в целесообразности продления антикоагулянтной терапии («Испытание Einstein-Choice»), низкие дозы ривароксабана были более эффективны, чем аспирин без каких-либо серьезных опасений относительно безопасности и, возможно, столь же эффективен и безопасен, как полная доза ривароксабана. Тем не менее, эти два исследования не были спланированы и рассчитаны на то, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность и превосходство в безопасности уменьшенной дозы ПОАК по сравнению с полной дозой ПОАК, и у выбранной популяции не было серьезных показаний для бессрочной антикоагулянтной терапии. Таким образом, в настоящее время нет данных, позволяющих рекомендовать сниженную дозу, а не полную дозу ПОАК для расширенной терапии у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ. Следовательно, необходимо и оправдано рандомизированное исследование, сравнивающее низкие дозы ПОАК с полными дозами ПОАК у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ.
Основная гипотеза:
После ВТЭ с высоким риском рецидива, первоначально получавшего лечение в течение от 6 (-15 дней) до 24 (+3 месяцев) месяцев непрерывно, уменьшенная доза ПОАК будет не хуже полной дозы ПОАК в отношении рецидива ВТЭ на фоне продолжительной антикоагулянтной терапии. фаза.
Дизайн
Исследование «RENOVE» разработано как академическое, многоцентровое, открытое, со слепой оценкой (PROBE), рандомизированное, с параллельными группами, контролируемое, спонсируемое Больничным центром Брестского университета. Пациенты, соответствующие критериям включения, будут рандомизированы при визите 1 (день 0) и распределены для получения:
- либо уменьшенная доза ПОАК (апиксабан 2,5 мг два раза в день или ривароаксабан 10 мг один раз в день) в течение среднего периода наблюдения 24 месяца (от 12 до 48 месяцев)
- или полная доза ПОАК (апиксабан 5 мг два раза в день или ривароксабан 20 мг один раз в день) в течение среднего периода наблюдения 24 месяца (от 12 до 48 месяцев).
Исследование призвано продемонстрировать следующие гипотезы с использованием трехэтапного иерархического анализа:
- Первичная гипотеза: отсутствие меньшей эффективности уменьшенной дозы ПОАК по сравнению с полной дозой ПОАК в отношении риска рецидива ВТЭ;
- Вторичная гипотеза: в случае подтверждения предыдущей гипотезы преимущество сниженной дозы ПОАК над риском больших или клинически значимых малых кровотечений.
- Третья гипотеза: в случае подтверждения предыдущей гипотезы преимущество сниженной дозы ПОАК над риском сочетания рецидивирующей ВТЭ, большого кровотечения или клинически значимого небольшого кровотечения.
Рандомизация будет централизованной и стратифицированной по:
- Центр
- Тип ПОАК
- прием антиагреганта
При посещении 1 пациенты будут иметь терапевтическое образование, и им будет дано указание вызывать исследовательскую группу в случае любого медицинского события в период исследуемого лечения. Последующие визиты будут планироваться через 3, 6, 12 месяцев и каждые 6 месяцев до конца исследования (т. е. после того, как последний включенный пациент достигнет 12-месячного периода лечения в исследовании).
Все критические события будут рассматриваться независимым экспертным комитетом, не имеющим отношения к назначению лечения. Будет создан совет по безопасности данных, который будет собираться на регулярной основе. Продолжительность участия каждого пациента составит в среднем 24 месяца (12 месяцев для последнего включенного пациента), а общая продолжительность исследования ожидается на уровне 48 месяцев.
Цели:
Главная цель
• Чтобы продемонстрировать, что уменьшенная доза ПОАК не уступает полной дозе ПОАК в отношении риска рецидива ВТЭ в течение среднего периода лечения в рамках исследования, составляющего 24 месяца, у пациентов с ВТЭ, требующих антикоагулянтной терапии на неопределенный срок, и которые первоначально получали лечение. на срок от 6 (-15 дней) до 24 (+3 месяцев) месяцев без перерыва.
Второстепенные цели
• Ключевые вторичные цели: если основная цель подтверждена, ключевые вторичные цели заключаются в том, чтобы продемонстрировать превосходство уменьшенной дозы ПОАК над полной дозой ПОАК в течение среднего периода лечения в рамках исследования, равного 24 месяцам:
- на риск крупного или CRNMB и, в случае подтверждения,
в сочетании с рецидивирующей ВТЭ, массивным кровотечением или CRNMB.
• Другие второстепенные цели:
- Оценить влияние сниженной дозы НОАК на риск больших кровотечений в течение среднего периода лечения в рамках исследования, равного 24 месяцам.
- Оценить влияние сниженной дозы ПОАК на комбинированный исход рецидива ВТЭ и массивного кровотечения в течение среднего периода лечения в рамках исследования, равного 24 месяцам.
- Определить влияние сниженной дозы ПОАК на смертность от всех причин и смертность, связанную с рецидивирующей ВТЭ или большим кровотечением, в течение среднего периода лечения в рамках исследования, равного 24 месяцам.
- Для оценки одышки и посттромботического синдрома (шкала Виллальта) (65).
- Для оценки соблюдения режима лечения с помощью автовопросника Мориски (66,67)
- Проанализировать влияние лечения на повторную ВТЭ, большое кровотечение и CRNM среди предопределенных подгрупп (скрининг гетерогенности среди предопределенных страт).
Обоснование размера выборки
В этом трехэтапном иерархическом испытании размер выборки рассчитывался на основе следующих трех условных гипотез:
- Первичная гипотеза: не менее низкая доза ПОАК по сравнению с полной дозой ПОАК в отношении риска рецидива ВТЭ. На основании ожидаемой частоты рецидивов ВТЭ 2% в год (4% в течение всего периода исследования (т. е. средний период лечения в исследовании 24 месяца)) в каждой группе и требования, чтобы исследование имело 90%-ю мощность для исключения отношение рисков 1,7* для основного исхода при уменьшенной дозе ПОАК, при двустороннем альфа-уровне 0,05, в каждую группу лечения необходимо включить 1030 пациентов.
- Вторичная гипотеза: в случае подтверждения предыдущей гипотезы преимущество сниженной дозы ПОАК над риском большого или клинически значимого небольшого кровотечения. Предполагая предполагаемую заболеваемость в группе полной дозы ПОАК 10% за весь период исследования и снижение относительного риска не менее чем на 35%** при уменьшенной дозе ПОАК по сравнению с полной дозой ПОАК, 966 пациентов в каждой группе исследования будет иметь 80% мощность, чтобы показать превосходство уменьшенной дозы ПОАК над варфарином при двустороннем альфа-уровне 0,05.
- Третья гипотеза: в случае подтверждения предыдущей гипотезы преимущество сниженной дозы ПОАК над риском сочетания рецидивирующей ВТЭ, большого кровотечения или клинически значимого небольшого кровотечения. Если предположить, что предполагаемая заболеваемость в группе полной дозы ПОАК составляет 14%, а в группе уменьшенной дозы ПОАК — 10% за весь период исследования, 1029 пациентов в каждой группе исследования будут иметь 80% мощность, чтобы показать превосходство уменьшенной дозы. доза выше полной дозы ПОАК при двустороннем альфа-уровне 0,05.
С учетом 5% потери наблюдения всего требуется 2200 пациентов, чтобы можно было подтвердить эти три условные гипотезы.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Amiens, Франция, 80054
- CHU Amiens-Picardie
-
Angers, Франция
- CHU Angers
-
Arras, Франция, 62022
- CH d'Arras
-
Besançon, Франция, 25000
- CHU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
-
Bordeaux, Франция, 33075
- CH Bordeaux
-
Brest, Франция, 29609
- CHRU de Brest
-
Brest, Франция, 29240
- HIA Brest
-
Castelnau le Lez, Франция, 34170
- Clinique de Clapiers
-
Clamart, Франция, 92141
- HIA Percy
-
Clapiers, Франция, 34830
- Cabinet Medical
-
Clermont-Ferrand, Франция, 63003
- CHU de Clermont Ferrand - Hôpital Gabriel Montpied
-
Colombes, Франция, 92700
- APHP Hôpital Louis Mourier
-
Dijon, Франция, 21079
- CHU de Dijon
-
Grenoble, Франция, 38700
- CHU de Grenoble - Hôpital Nord Michallon
-
Le Havre, Франция, 76290
- Gh Le Havre
-
Le Mans, Франция, 72 000
- CH Le Mans
-
Limoges, Франция, 87042
- CHU de Limoges - Hôpital de Dupuytren
-
Morlaix, Франция, 29 672
- CH Morlaix
-
Nancy, Франция, 54511
- CHRU Nancy
-
Nantes, Франция, 44000
- CHU de Nantes
-
Nice, Франция, 06002
- CHU de Nice - Hopital Pasteur
-
Nîmes, Франция, 30 029
- CHU Nimes
-
Orléans, Франция, 45100
- CHR Orléans
-
Paris, Франция
- HEGP
-
Paris, Франция, 75015
- HEGP
-
Paris, Франция, 75014
- Hôpital de Cochin
-
Paris, Франция, 75018
- CHU Paris Nord Val de Seine
-
Paris, Франция
- Kremlin bicêtre
-
Périgueux, Франция, 24019
- CH de Périgueux
-
Quimper, Франция, 29107
- CH de Quimper
-
Rennes, Франция, 35203
- CHU de Rennes - Hôpital Sud
-
Rouen, Франция, 76000
- CHU de Rouen
-
Saint-Brieuc, Франция, 22000
- CH de Saint Brieuc - Hôpital Yves Le Foll
-
Saint-Étienne, Франция, 42055
- CHU de Saint Etienne - Hopital Nord
-
Toulon, Франция, 83800
- HIA Sainte-Anne
-
Toulon, Франция, 83056
- CH de Toulon - Hôpital Sainte-Musse
-
Toulouse, Франция, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital de Rangueil
-
Tours, Франция, 37170
- CHU de Tours - Hopital Trousseau
-
Valenciennes, Франция, 59 322
- Ch Valenciennes
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Пациенты >18 лет
Пациенты с показаниями к длительной антикоагулянтной терапии после ВТЭ (например, симптоматическая ТЭЛА или проксимальный ТГВ), первоначально получавшие лечение в течение от 6 (-15 дней) до 24 месяцев (+ 3 месяца):
- Пациенты с множественными эпизодами ВТЭ или
- Пациенты с первым эпизодом неспровоцированной* ВТЭ
- Пациенты с ВТЭ, ассоциированной с постоянным фактором риска**, или
- Пациенты, для которых, по мнению клиницистов, оправдана бессрочная антикоагулянтная терапия.
- Принадлежность к социальному страхованию.
Критерий исключения:
- Известная аллергия на ривароксабан и апиксабан, аллергия на любой из вспомогательных веществ
- Показания к терапии антикоагулянтами в терапевтических дозах
- Неспособность или отказ дать информированное согласие
- Изолированный дистальный ТГВ
- Оценка HERDOO2 ≤ 1
- Показания к антикоагулянтной терапии, кроме ТГВ или ТЭЛА (например, фибрилляция предсердий, механические клапаны…)
- Лечение исследуемым препаратом в течение последнего 1 месяца, за исключением пациентов, получавших антикоагулянты в терапевтических дозах при исходной патологии.
- Прерывание антикоагулянтной терапии за 14 дней и более до включения
- Хроническое заболевание печени или хронический гепатит
- Пациент с высоким риском кровотечения (например, кровотечение из желудочно-кишечного тракта в прошлом за последние три месяца, неконтролируемая гипертензия и т. д.)
- Почечная недостаточность с креатинином <25 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта
- Антифосфолипидный синдром
- Двойная антитромбоцитарная терапия или аспирин в дозе >100 мг в сутки
- Одновременное применение сильного ингибитора цитохрома P-450 3A4 (CYP3A4) (например, ингибитора протеазы при инфекции вирусом иммунодефицита человека или азол-противомикробных средств кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола) или индуктора CYP3A4 (например, рифампина, карбамазепина, или фенитоин)
- Активный рак менее 6 месяцев
- Активная беременность или ожидаемая беременность
- Отсутствие эффективной контрацепции у женщин детородного возраста
- Ожидаемая продолжительность жизни <12 месяцев
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Сниженная доза ДОАК
Сниженная доза ПОАК (апиксабан 2,5 мг два раза в день или ривароксабан 10 мг один раз в день) в течение среднего периода наблюдения 36 месяцев (от 12 до 65 месяцев)
|
Пациент будет получать апиксабан по 2,5 мг два раза в день или ривароксабан по 10 мг один раз в день в течение среднего периода наблюдения 36 месяцев (от 12 до 65 месяцев).
|
|
Активный компаратор: Полная доза ДОАК
Полная доза ПОАК (апиксабан 5 мг два раза в день или ривароксабан 20 мг один раз в день) в течение среднего периода наблюдения 36 месяцев (от 12 до 65 месяцев).
|
Пациент будет получать апиксабан по 5 мг два раза в день или ривароксабан по 20 мг один раз в день в течение среднего периода наблюдения 36 месяцев (от 12 до 65 месяцев).
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Рецидивирующая ВТЭ
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Установленная симптоматическая объективно подтвержденная рецидивирующая ВТЭ (несмертельная или фатальная ВТЭ) в течение периода исследуемого лечения.
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Большие и клинически значимые небольшие кровотечения
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Установленное большое кровотечение (согласно критериям Международного общества тромбозов и гемостаза) или клинически значимое незначительное кровотечение в течение периода исследуемого лечения.
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
|
Сочетание рецидива ВТЭО, большого кровотечения или незначительного клинически значимого кровотечения.
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Будет рассмотрена комбинация подтвержденного рецидива ВТЭО или большого кровотечения или небольшого клинически значимого кровотечения в течение периода исследуемого лечения.
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
|
Смертность
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Смертность от других причин, кроме рецидивирующей ВТЭ или большого или клинически значимого необширного кровотечения, в течение периода исследуемого лечения будет оцениваться.
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
|
Согласие
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Соблюдение режима лечения будет оцениваться
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
|
Эффект лечения
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Будет оценена неоднородность эффекта лечения на заранее определенные слои.
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
|
Артериальные сердечно-сосудистые события
Временное ограничение: в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Будут оцениваться артериальные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистые осложнения, кроме ВТЭ).
|
в течение среднего периода лечения в рамках исследования 36 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 29BRC17.0125
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .