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在未诱发的静脉血栓栓塞后，减少剂量与全剂量直接口服抗凝血剂。 (RENOVE)

2023年12月22日更新者：University Hospital, Brest

在未诱发的静脉血栓栓塞后，减少剂量与全剂量直接口服抗凝血剂。 RENOVE 开放标签、随机、对照试验。

无端静脉血栓栓塞症 (VTE) 或与持续危险因素相关的 VTE 患者在停止抗凝治疗后复发的风险很高。对于这些患者，国际指南建议无限期抗凝。然而，长期使用治疗剂量的华法林或 DOAC 与显着的出血风险相关。因此，假设以较低剂量延长抗凝可能与全剂量抗凝一样有效且更安全。然而，低剂量华法林（INR 1.5-2）不如常规剂量华法林（INR 2-3）有效且不安全。

低剂量的 DOAC 有可能验证这一假设。在第一项比较全剂量或低剂量阿哌沙班与安慰剂的随机试验中，在医生不确定延长抗凝时间的患者中进行额外一年的抗凝治疗（“放大-扩展试验”），低剂量阿哌沙班比安慰剂，对安全性没有任何重大担忧，可能与全剂量阿哌沙班一样有效且更安全；在第二项比较全剂量或低剂量利伐沙班与阿司匹林的随机试验中，在医生不确定延长抗凝时间的患者中进行额外一年的抗凝治疗期间（“Einstein-Choice 试验”），低剂量利伐沙班比阿司匹林的安全性没有任何重大问题，可能与全剂量利伐沙班一样有效且更安全。然而，这两项研究的设计和功效并非旨在证明降低剂量的 DOAC 与全剂量 DOAC 相比在疗效和安全性方面的非劣效性和优势，并且所选人群没有无限期抗凝的强烈指征。因此，目前没有证据推荐减少剂量而不是全剂量的 DOAC 用于复发性 VTE 高风险患者的延长治疗。因此，需要一项随机试验，比较低剂量 DOAC 和全剂量 DOAC 治疗 VTE 复发高风险患者的疗效。

主要假设：

在 6（-15 天）至 24（+ 3 个月）不间断的几个月内初始治疗高复发风险的 VTE 后，就延长抗凝期间的复发性 VTE 而言，减少剂量的 DOAC 将不劣于全剂量的 DOAC阶段。

研究概览

地位

完全的

条件

静脉血栓栓塞症

干预/治疗

详细说明

无端静脉血栓栓塞症 (VTE) 或与持续危险因素相关的 VTE 患者在停止抗凝治疗后复发的风险很高。在“PADIS-PE”试验中，在 371 名已完成 6 个月抗凝治疗的首次无端肺栓塞患者中比较额外 18 个月的华法林（目标国际标准化比值 (INR) 从 2 到 3）与安慰剂，PADIS- PE 试验证实，延长华法林治疗对于预防复发性 VTE 非常有效，但停止抗凝后这种益处就会消失。在另一项试验中，使用治疗剂量的直接口服抗凝剂 (DOAC) 也报告了类似的发现。这些结果强化了国际上对复发性 VTE 高风险（无诱因的 VTE、复发性 VTE 或持续性危险因素）患者无限期抗凝的建议。

然而，长期使用治疗剂量的华法林或 DOAC 与显着的出血风险相关。因此，假设以较低剂量延长抗凝可能与全剂量抗凝一样有效且更安全。然而，低剂量华法林（INR 1.5-2）不如常规剂量华法林（INR 2-3）有效且不安全。

低剂量的 DOAC 有可能验证这一假设。首先，在急性 VTE 后的前 6 个月抗凝治疗期间，DOAC 已被证明与华法林 (INR 2-3) 一样有效且更安全。其次，在第一项比较全剂量或低剂量阿哌沙班与安慰剂的随机试验中，在医生不确定延长抗凝时间的患者中进行额外一年的抗凝治疗（“放大-扩展试验”），低剂量阿哌沙班效果更好比安慰剂有效，安全性方面没有任何重大问题，并且可能与全剂量阿哌沙班一样有效且更安全；在第二项比较全剂量或低剂量利伐沙班与阿司匹林的随机试验中，在医生不确定延长抗凝时间的患者中进行额外一年的抗凝治疗期间（“Einstein-Choice 试验”），低剂量利伐沙班比阿司匹林的安全性没有任何重大问题，可能与全剂量利伐沙班一样有效且更安全。然而，这两项研究的设计和功效并非旨在证明降低剂量的 DOAC 与全剂量 DOAC 相比在疗效和安全性方面的非劣效性和优势，并且所选人群没有无限期抗凝的强烈指征。因此，目前没有证据推荐减少剂量而不是全剂量的 DOAC 用于复发性 VTE 高风险患者的延长治疗。因此，需要一项随机试验，比较低剂量 DOAC 和全剂量 DOAC 治疗 VTE 复发高风险患者的疗效。

主要假设：

在 6（-15 天）至 24（+3 个月）不间断月内初始治疗高复发风险的 VTE 后，就延长抗凝期间的复发性 VTE 而言，减少剂量的 DOAC 将不劣于全剂量 DOAC阶段。

设计

“RENOVE”试验设计为学术、多中心、开放、盲法评估 (PROBE)、随机、平行臂、对照试验，由布雷斯特大学医院中心赞助。符合纳入标准的患者将在第 1 次访视（第 0 天）时随机分配并接受：

在平均 24 个月（12 至 48 个月）的随访期内，减少 DOAC 剂量（阿哌沙班 2.5 mg 每天两次或利伐沙班 10 mg 每天一次）
或在平均 24 个月（12 至 48 个月）的随访期内服用全剂量 DOAC（阿哌沙班 5 毫克，每天两次或利伐沙班 20 毫克，每天一次）。

该研究旨在使用三步层次分析来证明以下假设：

主要假设：与全剂量 DOAC 相比，减少剂量的 DOAC 在 VTE 复发风险方面的非劣效性；
次要假设：在确认先前假设的情况下，减少 DOAC 剂量对大出血或临床相关非大出血风险的优势。
第三个假设：在确认先前假设的情况下，减少剂量的 DOAC 对复发性 VTE、大出血或临床相关非大出血的复合风险具有优势。

随机化将在以下方面集中和分层：

中心
DOAC类型
服用抗血小板药物

在访问 1 时，患者将接受治疗教育，他们将被指示在研究治疗期间发生任何医疗事件时致电研究团队。将计划在第 3、6、12 个月和每 6 个月进行一次随访，直到研究结束（即，在最后一名纳入的患者达到 12 个月的研究治疗期之后）。

所有关键事件将由独立的裁决委员会裁决，该委员会对治疗分配不知情。数据安全委员会将成立并定期举行会议。每个患者参与的持续时间平均为 24 个月（最后一名纳入的患者为 12 个月），预计研究的总持续时间为 48 个月。

目标：

主要目标
• 证明在平均 24 个月的研究治疗期间，对于需要无限期抗凝治疗且已接受初始治疗的 VTE 患者，减少剂量的 DOAC 不劣于全剂量 DOAC 复发 VTE 的风险6（-15 天）到 24（+3 个月）不间断的月份。
次要目标
• 关键的次要目标：如果主要目标得到验证，关键的次要目标是证明在平均 24 个月的研究治疗期间，减少剂量的 DOAC 优于全剂量的 DOAC：
关于重大或 CRNMB 的风险，如果得到确认，
对复发性 VTE、大出血或 CRNMB 的复合。
• 其他次要目标：
评估在平均 24 个月的研究治疗期间减少 DOAC 剂量对大出血风险的益处
在平均 24 个月的研究治疗期间，评估减少 DOAC 剂量对复发性 VTE 和大出血复合结局的益处
确定在平均 24 个月的研究治疗期间，减少 DOAC 剂量对全因死亡和与复发性 VTE 或大出血相关的死亡的影响
评估呼吸困难和血栓形成后综合征（villalta 评分）(65)。
使用 Morisky 自动问卷 (66,67) 评估依从性治疗
分析对预定义子组中复发性 VTE 和大出血以及 CRNM 的治疗效果（筛选预定义层之间的异质性）。

样本量证明

在这三个步骤的分层试验中，样本量是根据以下三个条件假设计算的：

主要假设：与全剂量 DOAC 相比，减少剂量的 DOAC 在 VTE 复发风险方面的非劣效性。基于每组 2%/年的预期 VTE 复发率（在整个研究期间为 4%（即；平均研究治疗期为 24 个月）），并且要求研究有 90% 的功效排除对于减少 DOAC 剂量的主要结果的风险比为 1.7*，在双侧 alpha 水平为 0.05 时，每个治疗组需要包括 1030 名患者。
次要假设：在确认先前假设的情况下，减少 DOAC 剂量对大出血或临床相关非大出血风险的优势。假设在整个研究期间全剂量 DOAC 组的估计发病率为 10%，并且与全剂量 DOAC 相比，减少剂量的 DOAC 的相对风险降低至少 35%**，966 名患者在该研究的每个组中，在 0.05 的双侧 alpha 水平下，将有 80% 的功效显示减少剂量的 DOAC 优于华法林。
第三个假设：在确认先前假设的情况下，减少剂量的 DOAC 对复发性 VTE、大出血或临床相关非大出血的复合风险具有优势。假设在整个研究期间，全剂量 DOAC 组的估计发生率为 14%，减量 DOAC 组的估计发生率为 10%，则研究中每组 1029 名患者将有 80% 的功效显示减量 DOAC 的优越性在双侧 alpha 水平为 0.05 时，剂量超过全剂量的 DOAC。

考虑到 5% 的失访，总共需要 2200 名患者才能证实这三个条件假设。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

2774

阶段

第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

法国
- - Amiens、法国、80054
    - CHU Amiens-Picardie
  - Angers、法国
    - CHU Angers
  - Arras、法国、62022
    - CH d'Arras
  - Besançon、法国、25000
    - CHU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
  - Bordeaux、法国、33075
    - CH Bordeaux
  - Brest、法国、29609
    - CHRU de Brest
  - Brest、法国、29240
    - HIA Brest
  - Castelnau le Lez、法国、34170
    - Clinique de Clapiers
  - Clamart、法国、92141
    - HIA Percy
  - Clapiers、法国、34830
    - Cabinet Medical
  - Clermont-Ferrand、法国、63003
    - CHU de Clermont Ferrand - Hôpital Gabriel Montpied
  - Colombes、法国、92700
    - APHP Hôpital Louis Mourier
  - Dijon、法国、21079
    - CHU de DIJON
  - Grenoble、法国、38700
    - CHU de Grenoble - Hôpital Nord Michallon
  - Le Havre、法国、76290
    - Gh Le Havre
  - Le Mans、法国、72 000
    - CH Le mans
  - Limoges、法国、87042
    - CHU de Limoges - Hôpital de Dupuytren
  - Morlaix、法国、29 672
    - CH Morlaix
  - Nancy、法国、54511
    - Chru Nancy
  - Nantes、法国、44000
    - Chu de Nantes
  - Nice、法国、06002
    - CHU de Nice - Hopital Pasteur
  - Nîmes、法国、30 029
    - CHU Nîmes
  - Orléans、法国、45100
    - CHR Orléans
  - Paris、法国
    - HEGP
  - Paris、法国、75015
    - HEGP
  - Paris、法国、75014
    - Hôpital de Cochin
  - Paris、法国、75018
    - CHU Paris Nord Val de Seine
  - Paris、法国
    - Kremlin bicêtre
  - Périgueux、法国、24019
    - CH de Périgueux
  - Quimper、法国、29107
    - CH de Quimper
  - Rennes、法国、35203
    - CHU de Rennes - Hôpital Sud
  - Rouen、法国、76000
    - CHU de ROUEN
  - Saint-Brieuc、法国、22000
    - CH de Saint Brieuc - Hôpital Yves Le Foll
  - Saint-Étienne、法国、42055
    - CHU de Saint Etienne - Hopital Nord
  - Toulon、法国、83800
    - HIA Sainte-Anne
  - Toulon、法国、83056
    - CH de Toulon - Hôpital Sainte-Musse
  - Toulouse、法国、31059
    - CHU de Toulouse - Hôpital de Rangueil
  - Tours、法国、37170
    - CHU de Tours - Hopital Trousseau
  - Valenciennes、法国、59 322
    - Ch Valenciennes

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

患者 >18 岁
在 6（-15 天）至 24 个月（+ 3 个月）期间初始治疗的 VTE（即症状性 PE 或近端 DVT）后有长期抗凝指征的患者：
- 多次发作 VTE 的患者，或
- 首次发生无端* VTE 的患者
- 与持续危险因素相关的 VTE 患者**，或
- 临床医生认为有必要无限期抗凝的患者
社会保障隶属关系。

排除标准：

已知对利伐沙班和阿哌沙班过敏，对任何赋形剂过敏
治疗剂量抗凝治疗的适应症
无法或拒绝给予知情同意
孤立性远端 DVT
HERDOO2评分≤1
DVT 或 PE 以外的抗凝适应症（例如：房颤、机械瓣膜……）
在过去 1 个月内使用研究药物进行治疗，但因初始病理学治疗剂量的抗凝剂获益的患者除外
纳入前中断抗凝治疗 14 天或更长时间
慢性肝病或慢性肝炎
被认为有高出血风险的患者（例如：过去三个月内曾有过胃肠道出血、未控制的高血压等）
Cockcroft 和 Gault 公式的肌酐 <25 ml / min 的肾功能不全
抗磷脂综合征
双重抗血小板治疗或阿司匹林剂量 > 100 毫克/天
同时使用细胞色素 P-450 3A4 (CYP3A4) 的强抑制剂（例如，用于人类免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制剂或唑类抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）或 CYP3A4 诱导剂（例如，利福平、卡马西平、或苯妥英），
少于 6 个月的活动性癌症
积极怀孕或预期怀孕
育龄妇女无有效避孕措施
预期寿命<12个月

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：预防
分配：随机化
介入模型：并行分配
屏蔽：单身的

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：减少 DOAC 剂量在平均 36 个月（12 至 65 个月）的随访期内减少 DOAC 剂量（阿哌沙班 2.5 mg，每日两次或利伐沙班 10 mg，每日一次）	药品：减少 DOAC 剂量在平均 36 个月（12 至 65 个月）的随访期间，患者将接受阿哌沙班 2.5 毫克每天两次或利伐沙班 10 毫克每天一次
有源比较器：全剂量 DOAC 在平均 36 个月（12 至 65 个月）的随访期内服用全剂量 DOAC（阿哌沙班 5 毫克，每日两次或利伐沙班 20 毫克，每日一次）。	药品：全剂量 DOAC 在平均 36 个月（12 至 65 个月）的随访期间，患者将接受阿哌沙班 5 毫克每天两次或利伐沙班 20 毫克每天一次

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
复发性静脉血栓栓塞大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	在研究治疗期间，根据症状客观地判定复发性 VTE（非致命性或致命性 VTE）。	平均研究治疗期为 36 个月

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
大出血和临床相关的非大出血大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	研究治疗期间判定的大出血（根据国际血栓和止血学会的标准定义）或临床相关的非大出血	平均研究治疗期为 36 个月
复发性 VTE 或大出血或非大临床相关出血的复合材料大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	将判定研究治疗期间判定的复发性 VTE 或大出血或非重大临床相关出血的复合情况	平均研究治疗期为 36 个月
死亡大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	将裁定研究治疗期间除复发性 VTE 或重大或临床相关非重大出血以外的其他原因导致的死亡	平均研究治疗期为 36 个月
遵守大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	将评估治疗依从性	平均研究治疗期为 36 个月
治疗效果大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	将评估对预定义地层的处理效果的异质性	平均研究治疗期为 36 个月
动脉心血管事件大体时间：平均研究治疗期为 36 个月	将评估动脉心血管事件（心肌梗塞、中风、VTE 以外的心血管并发症）	平均研究治疗期为 36 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University Hospital, Brest

合作者

University Hospital of Saint-Etienne

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年11月2日

初级完成 (实际的)

2023年11月8日

研究完成 (实际的)

2023年11月8日

研究注册日期

首次提交

2017年9月14日

首先提交符合 QC 标准的

2017年9月14日

首次发布 (实际的)

2017年9月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年12月28日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年12月22日

最后验证

2023年12月1日

在未诱发的静脉血栓栓塞后，减少剂量与全剂量直接口服抗凝血剂。 (RENOVE)