Dosis reducida versus dosis completa de anticoagulante oral directo después de un tromboembolismo venoso no provocado. (RENOVE)

Los pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) no provocado o TEV asociado con factores de riesgo persistentes tienen un alto riesgo de recurrencia después de suspender la anticoagulación. En el ensayo "PADIS-PE" que comparó 18 meses adicionales de warfarina (objetivo de índice internacional normalizado (INR) de 2 a 3) versus placebo en 371 pacientes que habían completado 6 meses de anticoagulación por una primera embolia pulmonar no provocada, el PADIS- El ensayo PE confirmó que la terapia prolongada con warfarina fue muy eficaz para prevenir la TEV recurrente, pero que el beneficio se perdió después de suspender la anticoagulación. En otro ensayo, se informaron hallazgos similares usando anticoagulantes orales directos (DOAC) a dosis terapéuticas. Estos resultados refuerzan la recomendación internacional de anticoagulación indefinida en pacientes con alto riesgo de TEV recurrente (TEV no provocado, TEV recurrente o factores de riesgo persistentes).

Sin embargo, el uso prolongado de warfarina o DOAC a dosis terapéuticas se asocia con un riesgo significativo de hemorragia. En consecuencia, se ha planteado la hipótesis de que la anticoagulación prolongada en dosis más bajas podría ser tan eficaz y más segura que la dosis completa de anticoagulación. Sin embargo, la warfarina en dosis bajas (INR 1.5-2) fue menos efectiva y no más segura que la warfarina en dosis convencional (INR 2-3).

Una dosis baja de DOAC tiene el potencial de validar esta hipótesis. Primero, se ha demostrado que los DOAC son tan efectivos y más seguros que la warfarina (INR 2-3) durante los primeros 6 meses de anticoagulación después de un TEV agudo. En segundo lugar, en un primer ensayo aleatorizado que comparó apixabán en dosis completa o en dosis baja con un placebo durante un año adicional de anticoagulación en pacientes en los que los médicos no estaban seguros de prolongar la anticoagulación ("ensayo de extensión Amplify"), el apixabán en dosis baja fue más eficaz que el placebo sin mayor preocupación con respecto a la seguridad y posiblemente tan eficaz y más seguro que la dosis completa de apixabán; en un segundo ensayo aleatorizado que comparó rivaroxabán en dosis completa o en dosis baja con aspirina, durante un año adicional de anticoagulación en pacientes en los que los médicos no estaban seguros de prolongar la anticoagulación ("estudio Einstein-Choice"), el rivaroxabán en dosis baja fue más eficaz que aspirina sin ninguna preocupación importante con respecto a la seguridad y posiblemente tan efectiva y más segura que la dosis completa de rivaroxabán. Sin embargo, estos dos estudios no se diseñaron ni tuvieron el poder estadístico para demostrar la no inferioridad en la eficacia y la superioridad en la seguridad de una dosis reducida de ACOD frente a una dosis completa de ACOD y la población seleccionada no tenía indicaciones sólidas para la anticoagulación indefinida. Por lo tanto, actualmente no hay evidencia para recomendar una dosis reducida en lugar de una dosis completa de ACOD para la terapia prolongada en pacientes con alto riesgo de TEV recurrente. En consecuencia, se necesita y justifica un ensayo aleatorizado que compare DOAC en dosis bajas con DOAC en dosis completas en pacientes con alto riesgo de TEV recurrente.

Hipótesis principal:

Después de TEV con alto riesgo de recurrencia tratado inicialmente durante 6 (-15 días) a 24 (+3 meses) meses ininterrumpidos, una dosis reducida de DOAC no será inferior a una dosis completa de DOAC en términos de TEV recurrente durante la anticoagulación prolongada fase.

Diseño

El ensayo "RENOVE" está diseñado como un ensayo académico, multicéntrico, abierto, con evaluación ciega (PROBE), aleatorizado, de brazos paralelos, controlado, patrocinado por el Brest University Hospital Center. Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión serán aleatorizados en la visita 1 (día 0) y asignados para recibir:

• ya sea una dosis reducida de ACOD (apixabán 2,5 mg dos veces al día o rivaroaxabán 10 mg una vez al día) durante un período de seguimiento medio de 24 meses (12 a 48 meses)
• o una dosis completa de ACOD (5 mg de apixabán dos veces al día o 20 mg de rivaroxabán una vez al día) durante un período medio de seguimiento de 24 meses (12 a 48 meses).

El estudio está diseñado para demostrar las siguientes hipótesis utilizando un análisis jerárquico de tres pasos:

• Hipótesis principal: no inferioridad de una dosis reducida de ACOD en comparación con una dosis completa de ACOD en el riesgo de TEV recurrente;
• Hipótesis secundaria: en caso de confirmación de la hipótesis anterior, superioridad de una dosis reducida de ACOD sobre el riesgo de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante.
• Tercera hipótesis: en caso de confirmación de la hipótesis anterior, superioridad de una dosis reducida de ACOD sobre el riesgo del compuesto de TEV recurrente, hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante.

La aleatorización será centralizada y estratificada en:

• Centro
• Tipo de ACOD
• toma de agente antiplaquetario

En la visita 1, los pacientes recibirán una educación terapéutica y se les indicará que llamen al equipo de investigación en caso de cualquier evento médico durante el período de tratamiento del estudio. Las visitas de seguimiento se planificarán a los 3, 6, 12 meses y cada 6 meses hasta el final del estudio (es decir, después de que el último paciente incluido haya alcanzado los 12 meses del período de tratamiento del estudio).

Todos los eventos críticos serán adjudicados por un comité de adjudicación independiente cegado de la asignación del tratamiento. Se constituirá una junta de seguridad de datos que se reunirá periódicamente. La duración de la participación de cada paciente será en promedio de 24 meses (12 meses para el último paciente incluido) y se espera una duración total del estudio de 48 meses.

Objetivos:

• Objetivo principal

  • Demostrar que una dosis reducida de DOAC no es inferior a una dosis completa de DOAC para el riesgo de TEV recurrente durante un período medio de tratamiento del estudio de 24 meses en pacientes con TEV que justifica anticoagulación indefinida y que han sido tratados inicialmente durante 6 (-15 días) a 24 (+3 meses) meses ininterrumpidos.

• Objetivos secundarios

  • Objetivos secundarios clave: si se verifica el objetivo principal, los objetivos secundarios clave son demostrar la superioridad de una dosis reducida de ACOD sobre una dosis completa de ACOD durante un período medio de tratamiento del estudio de 24 meses:

• sobre el riesgo de mayor o CRNMB y, en caso de confirmarse,

• en el compuesto de TEV recurrente, hemorragia mayor o CRNMB.

  • Otros objetivos secundarios:

• Evaluar el beneficio de una dosis reducida de ACOD sobre el riesgo de hemorragia mayor durante un período medio de tratamiento del estudio de 24 meses
• Evaluar el beneficio de una dosis reducida de ACOD en el resultado compuesto de TEV recurrente y hemorragia mayor durante un período medio de tratamiento del estudio de 24 meses.
• Determinar el impacto de una dosis reducida de ACOD en las muertes por todas las causas y las muertes relacionadas con TEV recurrente o hemorragia mayor durante un período medio de tratamiento del estudio de 24 meses.
• Evaluar disnea y síndrome postrombótico (puntuación de villalta)(65).
• Evaluar el cumplimiento del tratamiento mediante el autocuestionario de Morisky (66,67)
• Analizar el efecto del tratamiento sobre TEV recurrente y hemorragia mayor y CRNM entre subgrupos predefinidos (detección de heterogeneidad entre estratos predefinidos).

Justificación del tamaño de la muestra

En este ensayo jerárquico de tres pasos, el tamaño de la muestra se calculó sobre la base de las siguientes tres hipótesis condicionales:

• Hipótesis primaria: no inferioridad de una dosis reducida de ACOD en comparación con una dosis completa de ACOD en el riesgo de TEV recurrente. Basado en una tasa esperada de TEV recurrente de 2 %/año (4 % durante todo el período de estudio (es decir, período medio de tratamiento del estudio de 24 meses)) en cada grupo y el requisito de que el estudio tendría un poder estadístico del 90 % para excluir un cociente de riesgos instantáneos de 1,7* para el resultado primario con una dosis reducida de ACOD, a un nivel alfa bilateral de 0,05, es necesario incluir 1030 pacientes en cada grupo de tratamiento.
• Hipótesis secundaria: en caso de confirmación de la hipótesis anterior, superioridad de una dosis reducida de ACOD sobre el riesgo de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante. Suponiendo una incidencia estimada en el grupo de DOAC de dosis completa del 10 % en todo el período de estudio y una reducción del riesgo relativo de al menos un 35 %** con una dosis reducida de DOAC en comparación con una dosis completa de DOAC, 966 pacientes en cada grupo para el estudio tendría un poder del 80% para mostrar la superioridad de una dosis reducida de ACOD sobre la warfarina, a un nivel alfa bilateral de 0,05.
• Tercera hipótesis: en caso de confirmación de la hipótesis anterior, superioridad de una dosis reducida de ACOD sobre el riesgo del compuesto de TEV recurrente, hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante. Suponiendo una incidencia estimada en el grupo de DOAC de dosis completa del 14 % y del 10 % en el grupo de DOAC de dosis reducida en todo el período de estudio, 1029 pacientes en cada grupo para el estudio tendrían un poder del 80 % para demostrar la superioridad de un DOAC reducido. dosis sobre una dosis completa de DOAC, a un nivel alfa bilateral de 0,05.

Teniendo en cuenta el 5% de pérdida de seguimiento, se requieren un total de 2200 pacientes para poder confirmar estas tres hipótesis condicionales.