VERLAAGDE dosis versus volledige dosis van direct oraal antistollingsmiddel na niet-uitgelokte veneuze trombo-embolie. (RENOVE)

Patiënten met niet-uitgelokte veneuze trombo-embolie (VTE) of VTE geassocieerd met aanhoudende risicofactoren hebben een hoog risico op recidief na het stoppen van de antistolling. In de "PADIS-PE"-studie waarin 18 maanden extra warfarine (international normalised ratio (INR) van 2 tot 3) werd vergeleken met placebo bij 371 patiënten die 6 maanden antistolling hadden ondergaan voor een eerste niet-uitgelokte longembolie, werd de PADIS- PE-onderzoek bevestigde dat langdurige behandeling met warfarine zeer effectief was voor het voorkomen van recidiverende VTE, maar dat voordeel ging verloren na het stoppen van de antistolling. In een ander onderzoek waren vergelijkbare bevindingen gemeld bij het gebruik van directe orale anticoagulantia (DOAC) in therapeutische doses. Deze resultaten versterken de internationale aanbeveling voor antistolling voor onbepaalde tijd bij patiënten met een hoog risico op recidiverende VTE (niet-uitgelokte VTE, recidiverende VTE of aanhoudende risicofactoren).

Langdurig gebruik van warfarine of DOAC in therapeutische dosis gaat echter gepaard met een aanzienlijk risico op bloedingen. Bijgevolg is de hypothese dat verlengde antistolling bij een lagere dosering even effectief en veiliger zou kunnen zijn dan een volledige dosis antistolling. Een lage dosis warfarine (INR 1,5-2) was echter minder effectief en niet veiliger dan een conventionele dosis warfarine (INR 2-3).

Een lage dosis DOAC heeft het potentieel om deze hypothese te valideren. Ten eerste is aangetoond dat DOAC's even effectief en veiliger zijn dan warfarine (INR 2-3) gedurende de eerste 6 maanden van antistolling na een acute VTE. Ten tweede, in een eerste gerandomiseerde studie waarin een volledige dosis of een lage dosis apixaban werd vergeleken met een placebo gedurende een extra jaar van antistolling bij patiënten bij wie artsen onzeker waren over het verlengen van de antistolling ("Amplify-extensieonderzoek"), was een lage dosis apixaban meer effectiever dan placebo zonder grote zorgen over de veiligheid en mogelijk net zo effectief als en veiliger dan volledige dosis apixaban; in een tweede gerandomiseerde studie waarin een volledige dosis of een lage dosis rivaroxaban werd vergeleken met aspirine, gedurende een extra jaar van antistolling bij patiënten bij wie artsen onzeker waren over het verlengen van de antistolling ("Einstein-Choice trial"), was een lage dosis rivaroxaban effectiever dan aspirine zonder enige grote bezorgdheid over de veiligheid en mogelijk net zo effectief als en veiliger dan een volledige dosis rivaroxaban. Deze twee onderzoeken waren echter niet opgezet en hadden geen power om non-inferioriteit op het gebied van werkzaamheid en superioriteit op het gebied van veiligheid van een verlaagde dosis DOAC versus een volledige dosis DOAC aan te tonen en de geselecteerde populatie had geen sterke indicaties voor onbeperkte antistolling. Er is momenteel dus geen bewijs om een ​​verlaagde dosis in plaats van een volledige dosis DOAC aan te bevelen voor verlengde therapie bij patiënten met een hoog risico op recidiverende VTE. Bijgevolg is een gerandomiseerde studie die een lage dosis DOAC vergelijkt met een volledige dosis DOAC-therapie bij patiënten met een hoog risico op recidiverende VTE nodig en gerechtvaardigd.

Hoofdhypothese:

Nadat VTE met een hoog risico op recidief initieel is behandeld gedurende 6 (-15 dagen) tot 24 (+3 maanden) ononderbroken maanden, zal een verlaagde dosis DOAC niet inferieur zijn aan een volledige dosis DOAC in termen van terugkerende VTE tijdens langdurige antistolling. fase.

Ontwerp

De "RENOVE"-studie is ontworpen als een academische, multicenter, open, met blinde evaluatie (PROBE), gerandomiseerde, parallelle arm, gecontroleerde studie, gesponsord door het Brest University Hospital Center. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd bij bezoek 1 (dag 0) en toegewezen aan:

• ofwel een verlaagde dosis DOAC (apixaban 2,5 mg tweemaal daags of rivaroaxaban 10 mg eenmaal daags) gedurende een gemiddelde follow-upperiode van 24 maanden (12 tot 48 maanden)
• of een volledige dosis DOAC (apixaban 5 mg tweemaal daags of rivaroxaban 20 mg eenmaal daags) gedurende een gemiddelde follow-upperiode van 24 maanden (12 tot 48 maanden).

De studie is opgezet om de volgende hypothesen aan te tonen met behulp van een hiërarchische analyse in drie stappen:

• Primaire hypothese: non-inferioriteit van een verlaagde dosis DOAC ten opzichte van een volledige dosis DOAC wat betreft het risico op recidiverende VTE;
• Secundaire hypothese: in geval van bevestiging van de vorige hypothese, superioriteit van een verlaagde dosis DOAC op het risico van ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen.
• Derde hypothese: in geval van bevestiging van de vorige hypothese, superioriteit van een verlaagde dosis DOAC op het samengestelde risico van terugkerende VTE, ernstige bloeding of klinisch relevante niet-ernstige bloeding.

Randomisatie zal worden gecentraliseerd en gestratificeerd op:

• Centrum
• Soort DOAC
• plaatjesaggregatieremmers nemen

Bij bezoek 1 krijgen de patiënten een therapeutische opleiding en krijgen ze de instructie om het onderzoeksteam te bellen in geval van een medische gebeurtenis tijdens de studiebehandelingsperiode. Follow-upbezoeken zullen worden gepland na 3, 6, 12 maanden en elke 6 maanden tot het einde van de studie (d.w.z. nadat de laatste geïncludeerde patiënt een behandelperiode van 12 maanden heeft bereikt).

Alle kritieke gebeurtenissen zullen worden beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie die blind is voor de behandelingstoewijzing. Er zal een dataveiligheidsraad worden ingesteld, die regelmatig bijeen zal komen. De duur van de deelname van elke patiënt zal gemiddeld 24 maanden zijn (12 maanden voor de laatst opgenomen patiënt) en de totale duur van de studie wordt verwacht op 48 maanden.

Doelstellingen:

• Hoofddoel

  • Om aan te tonen dat een verlaagde dosis DOAC niet inferieur is aan een volledige dosis DOAC voor wat betreft het risico op recidiverende VTE gedurende een gemiddelde onderzoeksbehandelingsperiode van 24 maanden bij patiënten met VTE die onbeperkte antistolling rechtvaardigen en die aanvankelijk zijn behandeld voor 6 (-15 dagen) tot 24 (+3 maanden) ononderbroken maanden.

• Secundaire doelstellingen

  • Belangrijkste secundaire doelstellingen: als het hoofddoel is geverifieerd, zijn de belangrijkste secundaire doelstellingen het aantonen van de superioriteit van een verlaagde dosis DOAC ten opzichte van een volledige dosis DOAC gedurende een gemiddelde studiebehandelingsperiode van 24 maanden:

• over het risico van major of CRNMB en, indien bevestigd,

• op de samenstelling van recidiverende VTE, ernstige bloeding of CRNMB.

  • Andere secundaire doelstellingen:

• Om het voordeel van een verlaagde dosis DOAC op het risico op ernstige bloedingen te evalueren tijdens een gemiddelde studiebehandelingsperiode van 24 maanden
• Om het voordeel van een verlaagde dosis DOAC op de samengestelde uitkomst van recidiverende VTE en ernstige bloeding te evalueren tijdens een gemiddelde onderzoeksbehandelingsperiode van 24 maanden
• Om de impact te bepalen van een verlaagde dosis DOAC op overlijden door alle oorzaken en overlijden gerelateerd aan terugkerende VTE of ernstige bloeding gedurende een gemiddelde studiebehandelingsperiode van 24 maanden
• Dyspnoe en posttrombotisch syndroom evalueren (villalta-score)(65).
• Om therapietrouw te evalueren met behulp van de automatische vragenlijst van Morisky (66,67)
• Analyse van het behandelingseffect op recidiverende VTE en ernstige bloedingen en CRNM in vooraf gedefinieerde subgroepen (screening op heterogeniteit tussen vooraf gedefinieerde strata).

Rechtvaardiging van de steekproefomvang

In deze hiërarchische proef met drie stappen werd de steekproefomvang berekend op basis van de volgende drie voorwaardelijke hypothesen:

• Primaire hypothese: non-inferioriteit van een verlaagde dosis DOAC ten opzichte van een volledige dosis DOAC wat betreft het risico op recidiverende VTE. Gebaseerd op een verwacht percentage terugkerende VTE van 2%/jaar (4% gedurende de gehele studieperiode (d.w.z. gemiddelde studiebehandelingsperiode van 24 maanden)) in elke groep en de vereiste dat de studie 90% power zou hebben om een hazard ratio van 1,7* voor het primaire resultaat met een verlaagde dosis DOAC, bij een tweezijdig alfaniveau van 0,05, moeten 1030 patiënten worden opgenomen in elke behandelingsgroep.
• Secundaire hypothese: in geval van bevestiging van de vorige hypothese, superioriteit van een verlaagde dosis DOAC op het risico van ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen. Uitgaande van een geschatte incidentie in de volledige dosis DOAC-groep van 10% in de gehele studieperiode en een vermindering van het relatieve risico van ten minste 35%** met een verlaagde dosis DOAC in vergelijking met een volledige dosis DOAC, 966 patiënten in elke groep voor de studie zou 80% vermogen hebben om de superioriteit van een verlaagde dosis DOAC ten opzichte van warfarine aan te tonen, bij een tweezijdig alfaniveau van 0,05.
• Derde hypothese: in geval van bevestiging van de vorige hypothese, superioriteit van een verlaagde dosis DOAC op het samengestelde risico van terugkerende VTE, ernstige bloeding of klinisch relevante niet-ernstige bloeding. Uitgaande van een geschatte incidentie in de volledige dosis DOAC-groep van 14% en 10% in de verlaagde dosis DOAC-groep gedurende de gehele studieperiode, zouden 1029 patiënten in elke groep voor de studie 80% power hebben om de superioriteit van een gereduceerde dosis aan te tonen. dosis over een volledige dosis DOAC, bij een tweezijdig alfaniveau van 0,05.

Rekening houdend met 5% verlies aan follow-up zijn er in totaal 2200 patiënten nodig om deze drie voorwaardelijke hypothesen te kunnen bevestigen.