Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Minskad dos kontra full dos av direkt oralt antikoagulantia efter oprovocerad venös tromboembolism. (RENOVE)

22 december 2023 uppdaterad av: University Hospital, Brest

Minskad dos kontra full dos av direkt oralt antikoagulantia efter oprovocerad venös tromboembolism. RENOVE Open-label, randomiserad, kontrollerad prövning.

Patienter med oprovocerad venös tromboembolism (VTE) eller VTE associerad med ihållande riskfaktorer har en hög risk för återfall efter avslutad antikoagulering. Hos dessa patienter rekommenderar internationella riktlinjer obestämd antikoagulering. Långvarig användning av warfarin eller DOAC i terapeutisk dos är dock associerad med en betydande risk för blödning. Följaktligen har det antagits att förlängd antikoagulering vid lägre dos kan vara lika effektiv som och säkrare än full dos av antikoagulering. Dock var lågdos warfarin (INR 1,5-2) mindre effektivt och inte säkrare än konventionell dos warfarin (INR 2-3).

Låg dos av DOAC har potential att validera denna hypotes. I en första randomiserad studie som jämförde fulldos eller lågdos apixaban med placebo under ytterligare ett års antikoagulering hos patienter där läkare var osäkra på att förlänga antikoaguleringen ("Amplify-extension trial"), var lågdos apixaban effektivare än placebo utan någon större oro angående säkerhet och möjligen lika effektiv som och säkrare än fulldos apixaban; i en andra randomiserad studie som jämförde fulldos eller lågdos rivaroxaban med acetylsalicylsyra, under ytterligare ett års antikoagulering hos patienter där läkare var osäker på förlängning av antikoagulering ("Einstein-Choice-prövning"), var lågdos rivaroxaban effektivare än acetylsalicylsyra utan någon större oro angående säkerhet och möjligen lika effektivt som och säkrare än fulldos rivaroxaban. Dessa två studier var dock inte utformade och drivna för att visa icke-underlägsenhet vad gäller effektivitet och överlägsenhet vad gäller säkerhet av en reducerad dos av DOAC jämfört med en full dos DOAC och den utvalda populationen hade inte starka indikationer för obestämd antikoagulering. Det finns alltså för närvarande inga bevis för att rekommendera en reducerad dos snarare än en full dos av DOAC för förlängd behandling hos patienter med hög risk för återkommande VTE. Följaktligen behövs och motiveras en randomiserad studie som jämför lågdos DOAC med fulldos DOAC-terapi hos patienter med hög risk för återkommande VTE.

Huvudhypotes:

Efter VTE med hög risk för återfall initialt behandlad under 6 (-15 dagar) till 24 (+ 3 månader) oavbrutna månader, kommer en reducerad dos av DOAC att vara icke sämre än en full dos av DOAC när det gäller återkommande VTE under förlängd antikoagulering fas.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Patienter med oprovocerad venös tromboembolism (VTE) eller VTE associerad med ihållande riskfaktorer har en hög risk för återfall efter avslutad antikoagulering. I "PADIS-PE"-studien som jämförde ytterligare 18 månaders warfarin (target international normalized ratio (INR) från 2 till 3) mot placebo hos 371 patienter som har avslutat 6 månaders antikoagulering för en första oprovocerad lungemboli, PADIS- PE-studien bekräftade att förlängd warfarinbehandling var mycket effektiv för att förhindra återkommande VTE men att fördelen gick förlorad efter att antikoaguleringen avbröts. I en annan studie hade liknande fynd rapporterats med användning av direkta orala antikoagulantia (DOAC) i terapeutisk dos. Dessa resultat förstärker internationella rekommendationer för obestämd antikoagulation hos patienter med hög risk för återkommande VTE (oprovokerad VTE, återkommande VTE eller ihållande riskfaktorer).

Långvarig användning av warfarin eller DOAC i terapeutisk dos är dock associerad med en betydande risk för blödning. Följaktligen har det antagits att förlängd antikoagulering vid lägre dos kan vara lika effektiv som och säkrare än full dos av antikoagulering. Dock var lågdos warfarin (INR 1,5-2) mindre effektivt och inte säkrare än konventionell dos warfarin (INR 2-3).

Låg dos av DOAC har potential att validera denna hypotes. För det första har DOAC visat sig vara lika effektiva som och säkrare än warfarin (INR 2-3) under de första 6 månaderna av antikoagulering efter en akut VTE. För det andra, i en första randomiserad studie som jämförde fulldos eller lågdos apixaban med placebo under ytterligare ett års antikoagulering hos patienter där läkare var osäkra på att förlänga antikoagulering ("Amplify-extension trial"), låg dos apixaban var mer effektiv än placebo utan någon större oro angående säkerhet och möjligen lika effektiv som och säkrare än fulldos apixaban; i en andra randomiserad studie som jämförde fulldos eller lågdos rivaroxaban med acetylsalicylsyra, under ytterligare ett års antikoagulering hos patienter där läkare var osäker på förlängning av antikoagulering ("Einstein-Choice-prövning"), var lågdos rivaroxaban effektivare än acetylsalicylsyra utan någon större oro angående säkerhet och möjligen lika effektivt som och säkrare än fulldos rivaroxaban. Dessa två studier var dock inte utformade och drivna för att visa icke-underlägsenhet vad gäller effektivitet och överlägsenhet vad gäller säkerhet av en reducerad dos av DOAC jämfört med en full dos DOAC och den utvalda populationen hade inte starka indikationer för obestämd antikoagulering. Det finns alltså för närvarande inga bevis för att rekommendera en reducerad dos snarare än en full dos av DOAC för förlängd behandling hos patienter med hög risk för återkommande VTE. Följaktligen behövs och motiveras en randomiserad studie som jämför lågdos DOAC med fulldos DOAC-terapi hos patienter med hög risk för återkommande VTE.

Huvudhypotes:

Efter VTE med hög risk för återfall initialt behandlad under 6 (-15 dagar) till 24 (+3 månader) oavbrutna månader, kommer en reducerad dos av DOAC att vara icke sämre än en full dos av DOAC när det gäller återkommande VTE under förlängd antikoagulering fas.

Design

"RENOVE"-studien är utformad som en akademisk, multicenter, öppen, med blind utvärdering (PROBE), randomiserad, parallell arm, kontrollerad, studie sponsrad av Brest University Hospital Center. Patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att randomiseras vid besök 1 (dag 0) och tilldelas:

  • antingen en reducerad dos av DOAC (apixaban 2,5 mg två gånger dagligen eller rivaroaxaban 10 mg en gång dagligen) under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 24 månader (12 till 48 månader)
  • eller en full dos av DOAC (Apixaban 5 mg två gånger dagligen eller Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen) under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 24 månader (12 till 48 månader).

Studien är driven för att demonstrera följande hypoteser med hjälp av en hierarkisk analys i tre steg:

  • Primär hypotes: non-inferiority av en reducerad dos av DOAC jämfört med en full dos av DOAC på risken för återkommande VTE;
  • Sekundär hypotes: vid bekräftelse av föregående hypotes, överlägsenhet av en reducerad dos av DOAC på risken för större eller kliniskt relevanta icke-stora blödningar.
  • Tredje hypotesen: vid bekräftelse av den tidigare hypotesen, överlägsenhet av en reducerad dos av DOAC på risken för sammansättningen av återkommande VTE, större blödningar eller kliniskt relevanta icke-större blödningar.

Randomisering kommer att centraliseras och stratifieras på:

  • Centrum
  • Typ av DOAC
  • tar blodplättar

Vid besök 1 kommer patienterna att ha en terapeutisk utbildning och de kommer att instrueras att ringa forskarteamet i händelse av någon medicinsk händelse under studiens behandlingsperiod. Uppföljningsbesök kommer att planeras efter 3, 6, 12 månader och var 6:e ​​månad fram till studiens slut (dvs efter att den sist inkluderade patienten har uppnått 12 månaders studiebehandlingsperiod).

Alla kritiska händelser kommer att bedömas av en oberoende bedömningskommitté som är förblindad från behandlingstilldelningen. En datasäkerhetsnämnd kommer att bildas och kommer att sammanträda regelbundet. Varaktigheten av varje patients deltagande kommer att vara i genomsnitt 24 månader (12 månader för den senast inkluderade patienten) och en total varaktighet av studien förväntas vara 48 månader.

Mål:

  • Huvudmål

    • Att visa att en reducerad dos av DOAC inte är sämre än en full dos av DOAC för risken för återkommande VTE under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 24 månader hos patienter med VTE som motiverar obestämd antikoagulering och som har behandlats initialt i 6 (-15 dagar) till 24 (+3 månader) oavbrutna månader.

  • Sekundära mål

    • Sekundära nyckelmål: om huvudmålet är verifierat är de viktigaste sekundära målen att visa överlägsenheten av en reducerad dos av DOAC över en full dos av DOAC under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 24 månader:

  • om risken för major eller CRNMB och, om det bekräftas,

  • på sammansättningen av återkommande VTE, större blödningar eller CRNMB.

    • Andra sekundära mål:

  • För att utvärdera fördelen med en reducerad dos av DOAC på risken för större blödningar under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 24 månader
  • För att utvärdera fördelen med en reducerad dos av DOAC på det sammansatta resultatet av återkommande VTE och större blödningar under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 24 månader
  • För att fastställa effekten av en reducerad dos av DOAC på dödsfall av alla orsaker och dödsfall relaterade till återkommande VTE eller större blödningar under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 24 månader
  • För att utvärdera dyspné och posttrombotiskt syndrom (villalta-poäng)(65).
  • För att utvärdera efterlevnadsbehandling med Morisky autoenkät (66,67)
  • Att analysera behandlingseffekten på återkommande VTE och större blödningar och CRNM bland fördefinierade undergrupper (screening för heterogenitet bland fördefinierade strata).

Motivering för provstorlek

I detta trestegs hierarkiska försök beräknades urvalsstorleken på basis av följande tre villkorliga hypoteser:

  • Primär hypotes: non-inferiority av en reducerad dos av DOAC jämfört med en full dos av DOAC på risken för återkommande VTE. Baserat på en förväntad frekvens av återkommande VTE på 2 %/år (4 % under hela studieperioden (d.v.s. genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 24 månader)) i varje grupp och ett krav på att studien skulle ha 90 % makt att utesluta en hazard ratio på 1,7* för det primära resultatet med en reducerad dos av DOAC, vid en dubbelsidig alfanivå på 0,05, måste 1030 patienter inkluderas i varje behandlingsgrupp.
  • Sekundär hypotes: vid bekräftelse av föregående hypotes, överlägsenhet av en reducerad dos av DOAC på risken för större eller kliniskt relevanta icke-stora blödningar. Om man antar en uppskattad incidens i DOAC-gruppen med full dos på 10 % under hela studieperioden och en minskning av den relativa risken på minst 35 %** med en reducerad dos av DOAC jämfört med en full dos av DOAC, 966 patienter i varje grupp för studien skulle ha 80 % kraft att visa överlägsenheten av en reducerad dos av DOAC jämfört med warfarin, vid en dubbelsidig alfanivå på 0,05.
  • Tredje hypotesen: vid bekräftelse av den tidigare hypotesen, överlägsenhet av en reducerad dos av DOAC på risken för sammansättningen av återkommande VTE, större blödningar eller kliniskt relevanta icke-större blödningar. Om man antar en uppskattad incidens i DOAC-gruppen med full dos på 14 % och 10 % i gruppen med reducerad dos under hela studieperioden, skulle 1029 patienter i varje grupp för studien ha 80 % förmåga att visa överlägsenheten hos en reducerad dos över en hel dos av DOAC, vid en dubbelsidig alfanivå på 0,05.

Om man tar hänsyn till 5 % av förlusten av uppföljning krävs totalt 2200 patienter för att kunna bekräfta dessa tre villkorliga hypoteser.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

2774

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Frankrike
      • Amiens, Frankrike, 80054
        • CHU Amiens-Picardie
      • Angers, Frankrike
        • CHU Angers
      • Arras, Frankrike, 62022
        • CH d'Arras
      • Besançon, Frankrike, 25000
        • CHU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
      • Bordeaux, Frankrike, 33075
        • CH Bordeaux
      • Brest, Frankrike, 29609
        • CHRU de Brest
      • Brest, Frankrike, 29240
        • HIA Brest
      • Castelnau le Lez, Frankrike, 34170
        • Clinique de Clapiers
      • Clamart, Frankrike, 92141
        • HIA Percy
      • Clapiers, Frankrike, 34830
        • Cabinet Medical
      • Clermont-Ferrand, Frankrike, 63003
        • CHU de Clermont Ferrand - Hôpital Gabriel Montpied
      • Colombes, Frankrike, 92700
        • APHP Hôpital Louis Mourier
      • Dijon, Frankrike, 21079
        • CHU de DIJON
      • Grenoble, Frankrike, 38700
        • CHU de Grenoble - Hôpital Nord Michallon
      • Le Havre, Frankrike, 76290
        • Gh Le Havre
      • Le Mans, Frankrike, 72 000
        • CH Le mans
      • Limoges, Frankrike, 87042
        • CHU de Limoges - Hôpital de Dupuytren
      • Morlaix, Frankrike, 29 672
        • CH Morlaix
      • Nancy, Frankrike, 54511
        • Chru Nancy
      • Nantes, Frankrike, 44000
        • Chu de Nantes
      • Nice, Frankrike, 06002
        • CHU de Nice - Hopital Pasteur
      • Nîmes, Frankrike, 30 029
        • CHU Nîmes
      • Orléans, Frankrike, 45100
        • CHR Orléans
      • Paris, Frankrike
        • HEGP
      • Paris, Frankrike, 75015
        • HEGP
      • Paris, Frankrike, 75014
        • Hôpital de Cochin
      • Paris, Frankrike, 75018
        • CHU Paris Nord Val de Seine
      • Paris, Frankrike
        • Kremlin bicêtre
      • Périgueux, Frankrike, 24019
        • CH de Périgueux
      • Quimper, Frankrike, 29107
        • CH de Quimper
      • Rennes, Frankrike, 35203
        • CHU de Rennes - Hôpital Sud
      • Rouen, Frankrike, 76000
        • CHU de ROUEN
      • Saint-Brieuc, Frankrike, 22000
        • CH de Saint Brieuc - Hôpital Yves Le Foll
      • Saint-Étienne, Frankrike, 42055
        • CHU de Saint Etienne - Hopital Nord
      • Toulon, Frankrike, 83800
        • HIA Sainte-Anne
      • Toulon, Frankrike, 83056
        • CH de Toulon - Hôpital Sainte-Musse
      • Toulouse, Frankrike, 31059
        • CHU de Toulouse - Hôpital de Rangueil
      • Tours, Frankrike, 37170
        • CHU de Tours - Hopital Trousseau
      • Valenciennes, Frankrike, 59 322
        • Ch Valenciennes

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienter >18 år

  • Patienter med indikationer för långtidsantikoagulation efter VTE (dvs symtomatisk PE eller proximal DVT) initialt behandlade under 6 (-15 dagar) till 24 månader (+ 3 månader):

    • Patienter med flera episoder av VTE, eller
    • Patienter med en första episod av oprovocerad* VTE
    • Patienter med VTE associerad med ihållande riskfaktor**, eller
    • Patienter för vilka läkare anser att antikoagulation på obestämd tid är motiverad
  • Socialförsäkringstillhörighet.

Exklusions kriterier:

  • Känd allergi mot rivaroxaban och apixaban, allergi mot något av hjälpämnena
  • Indikation för terapeutisk dos antikoagulantbehandling
  • Kan eller vägrar att ge informerat samtycke
  • Isolerad distal DVT
  • HERDOO2-poäng ≤ 1
  • Indikation för annan antikoagulation än DVT eller PE (t.ex. förmaksflimmer, mekaniska klaffar...)
  • Behandling med prövningsläkemedel under den senaste 1 månaden förutom för patienter som drar nytta av ett antikoagulantia i terapeutiska doser för den initiala patologin
  • Avbrott i antikoaguleringen i 14 dagar eller mer före inkluderingen
  • Kronisk leversjukdom eller kronisk hepatit
  • Patient anses ha hög blödningsrisk (t.ex. tidigare blödningar i mag-tarmkanalen under de senaste tre månaderna, okontrollerad hypertoni, etc.)
  • Njurinsufficiens med kreatinin <25 ml/min på Cockcroft och Gault formel
  • Antifosfolipidsyndrom
  • Dubbel trombocythämmande behandling eller acetylsalicylsyra vid dos >100 mg per dag
  • Samtidig användning av en stark hämmare av cytokrom P-450 3A4 (CYP3A4) (t.ex. en proteashämmare för infektion med humant immunbristvirus eller azol-antimykotika ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) eller en CYP3A4, rifmapin, in. eller fenytoin),
  • Aktiv cancer på mindre än 6 månader
  • Aktiv graviditet eller förväntad graviditet
  • Inget effektivt preventivmedel för kvinnor i fertil ålder
  • Förväntad livslängd <12 månader

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Förebyggande
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Enda

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Minskad dos av DOAC
En reducerad dos av DOAC (apixaban 2,5 mg två gånger dagligen eller rivaroxaban 10 mg en gång dagligen) under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 36 månader (12 till 65 månader)
Läkemedel: Minskad dos av DOAC
Patienten kommer att få apixaban 2,5 mg två gånger dagligen eller rivaroxaban 10 mg en gång dagligen under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 36 månader (12 till 65 månader)
Aktiv komparator: Full dos DOAC
En full dos av DOAC (Apixaban 5 mg två gånger dagligen eller Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen) under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 36 månader (12 till 65 månader).
Läkemedel: Full dos DOAC
Patienten kommer att få apixaban 5 mg två gånger dagligen eller Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 36 månader (12 till 65 månader)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Återkommande VTE
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Bedömd symtomatisk objektivt bekräftad återkommande VTE (icke fatal eller fatal VTE) under studiens behandlingsperiod.
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Stor och kliniskt relevant icke större blödning
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Bedömd större blödning (enligt definitionen av International Society of Thrombosis and Haemostasis) eller kliniskt relevant icke-större blödning under studiens behandlingsperiod
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Sammansättningen av återkommande VTE eller större blödningar eller icke större kliniskt relevanta blödningar
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Sammansättningen av bedömd återkommande VTE eller större blödning eller icke större kliniskt relevant blödning under studiens behandlingsperiod kommer att bedömas
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Dödlighet
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Dödlighet av annan orsak än återkommande VTE eller större eller kliniskt relevanta icke-större blödningar under studiens behandlingsperiod kommer att bedömas
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Efterlevnad
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Behandlingsefterlevnad kommer att utvärderas
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Behandlingseffekt
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Heterogeniteten av behandlingseffekten på fördefinierade strata kommer att utvärderas
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
Arteriella kardiovaskulära händelser
Tidsram: under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader
De arteriella kardiovaskulära händelserna (hjärtinfarkt, stroke, andra kardiovaskulära komplikationer än VTE) kommer att utvärderas
under en genomsnittlig studiebehandlingsperiod på 36 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University Hospital, Brest

Samarbetspartners

University Hospital of Saint-Etienne

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

2 november 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

8 november 2023

Avslutad studie (Faktisk)

8 november 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 september 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

14 september 2017

Första postat (Faktisk)

18 september 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

28 december 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

22 december 2023

Senast verifierad

1 december 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 29BRC17.0125

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Venös tromboembolism

Kliniska prövningar på Minskad dos av DOAC

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Netherlands

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera