Reduceret dosis versus fuld dosis af direkte oralt antikoagulant efter uforudset venøs tromboembolisme. (RENOVE)

Patienter med uprovokeret venøs tromboemboli (VTE) eller VTE forbundet med vedvarende risikofaktorer har en høj risiko for tilbagefald efter stop af antikoagulering. I "PADIS-PE"-studiet, der sammenlignede yderligere 18 måneders warfarin (target international normalized ratio (INR) fra 2 til 3) versus placebo hos 371 patienter, som har afsluttet 6 måneders antikoagulering for en første uprovokeret lungeemboli, PADIS- PE-forsøg bekræftede, at langvarig warfarinbehandling var yderst effektiv til at forhindre tilbagevendende VTE, men at fordelen gik tabt efter stop af antikoagulering. I et andet forsøg var lignende resultater blevet rapporteret ved brug af direkte orale antikoagulantia (DOAC) i terapeutisk dosis. Disse resultater styrker den internationale anbefaling for ubestemt antikoagulering hos patienter med høj risiko for tilbagevendende VTE (uprovokeret VTE, tilbagevendende VTE eller vedvarende risikofaktorer).

Men langvarig brug af warfarin eller DOAC i terapeutisk dosis er forbundet med en betydelig risiko for blødning. Som følge heraf er det blevet antaget, at forlænget antikoagulering ved lavere dosis kan være lige så effektiv som og sikrere end fuld dosis antikoagulering. Imidlertid var lavdosis warfarin (INR 1,5-2) mindre effektiv og ikke sikrere end konventionel dosis warfarin (INR 2-3).

Lav dosis DOAC har potentialet til at validere denne hypotese. For det første har DOAC'er vist sig at være lige så effektive som og sikrere end warfarin (INR 2-3) i løbet af de første 6 måneder af antikoagulering efter en akut VTE. For det andet, i et første randomiseret forsøg, der sammenlignede fulddosis eller lavdosis apixaban med placebo under yderligere et års antikoagulering hos patienter, hvor læger var usikre på forlængelse af antikoagulering ("Amplify-extension trial"), var lavdosis apixaban mere effektiv end placebo uden nogen større bekymring med hensyn til sikkerhed og muligvis lige så effektiv som og sikrere end fulddosis apixaban; i et andet randomiseret forsøg, der sammenlignede fulddosis eller lavdosis rivaroxaban med aspirin, under yderligere et års antikoagulering hos patienter, hvor læger var usikre på forlængelse af antikoagulering ("Einstein-Choice forsøg"), var lavdosis rivaroxaban mere effektiv end aspirin uden nogen større bekymring med hensyn til sikkerhed og muligvis lige så effektiv som og sikrere end fulddosis rivaroxaban. Imidlertid var disse to undersøgelser ikke designet og drevet til at demonstrere non-inferioritet med hensyn til effektivitet og overlegenhed med hensyn til sikkerhed af en reduceret dosis af DOAC versus en fuld dosis DOAC, og den udvalgte population havde ikke stærke indikationer for ubestemt antikoagulering. Der er således på nuværende tidspunkt ingen evidens for at anbefale en reduceret dosis i stedet for en fuld dosis DOAC til forlænget behandling hos patienter med høj risiko for tilbagevendende VTE. Som følge heraf er et randomiseret forsøg, der sammenligner lavdosis DOAC med fulddosis DOAC-behandling hos patienter med høj risiko for tilbagevendende VTE, nødvendig og berettiget.

Hovedhypotese:

Efter VTE med høj risiko for recidiv initialt behandlet i løbet af 6 (-15 dage) til 24 (+3 måneder) uafbrudte måneder, vil en reduceret dosis af DOAC ikke være ringere end en fuld dosis af DOAC med hensyn til tilbagevendende VTE under forlænget antikoagulering fase.

Design

"RENOVE" forsøget er designet som et akademisk, multicenter, åbent, med blind evaluering (PROBE), randomiseret, parallelarm, kontrolleret, forsøg sponsoreret af Brest University Hospital Center. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive randomiseret ved besøg 1 (dag 0) og tildelt til at modtage:

• enten en reduceret dosis DOAC (apixaban 2,5 mg to gange dagligt eller rivaroaxaban 10 mg én gang dagligt) i en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 24 måneder (12 til 48 måneder)
• eller en fuld dosis DOAC (Apixaban 5 mg to gange dagligt eller Rivaroxaban 20 mg én gang dagligt) i en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 24 måneder (12 til 48 måneder).

Undersøgelsen er drevet til at demonstrere følgende hypoteser ved hjælp af en hierarkisk analyse i tre trin:

• Primær hypotese: non-inferiority af en reduceret dosis af DOAC sammenlignet med en fuld dosis af DOAC på risikoen for tilbagevendende VTE;
• Sekundær hypotese: i tilfælde af bekræftelse af den tidligere hypotese, overlegenhed af en reduceret dosis af DOAC på risikoen for større eller klinisk relevante ikke-større blødninger.
• Tredje hypotese: i tilfælde af bekræftelse af den tidligere hypotese, overlegenhed af en reduceret dosis af DOAC i forhold til risikoen for sammensætningen af ​​tilbagevendende VTE, større blødninger eller klinisk relevant ikke-større blødning.

Randomisering vil blive centraliseret og stratificeret på:

• Centrum
• Type DOAC
• tage blodpladehæmmende middel

Ved besøg 1 vil patienterne have en terapeutisk uddannelse, og de vil blive instrueret i at ringe til forskningsteamet i tilfælde af en medicinsk hændelse i løbet af studiebehandlingsperioden. Opfølgningsbesøg vil blive planlagt efter 3, 6, 12 måneder og hver 6. måned indtil undersøgelsens afslutning (dvs. efter at den sidst inkluderede patient har opnået 12 måneders undersøgelsesbehandlingsperiode).

Alle kritiske hændelser vil blive bedømt af et uafhængigt bedømmelsesudvalg, der er blindet fra behandlingstildelingen. Der vil blive nedsat et datasikkerhedsråd, som mødes med jævne mellemrum. Varigheden af ​​hver patients deltagelse vil i gennemsnit være 24 måneder (12 måneder for den sidst inkluderede patient), og en samlet varighed af undersøgelsen forventes i 48 måneder.

Mål:

• Hovedformål

  • At demonstrere, at en reduceret dosis af DOAC ikke er ringere end en fuld dosis af DOAC for risikoen for tilbagevendende VTE i løbet af en gennemsnitlig undersøgelsesbehandlingsperiode på 24 måneder hos patienter med VTE, der berettiger til ubestemt antikoagulering, og som er blevet initialt behandlet i 6 (-15 dage) til 24 (+3 måneder) uafbrudte måneder.

• Sekundære mål

  • Sekundære nøglemål: hvis hovedformålet er verificeret, er de vigtigste sekundære mål at demonstrere overlegenheden af ​​en reduceret dosis DOAC i forhold til en fuld dosis DOAC i løbet af en gennemsnitlig undersøgelsesbehandlingsperiode på 24 måneder:

• om risikoen for større eller CRNMB og, hvis bekræftet,

• på sammensætningen af ​​tilbagevendende VTE, større blødninger eller CRNMB.

  • Andre sekundære mål:

• For at evaluere fordelen ved en reduceret dosis af DOAC på risikoen for større blødninger i løbet af en gennemsnitlig undersøgelsesbehandlingsperiode på 24 måneder
• For at evaluere fordelen ved en reduceret dosis DOAC på det sammensatte resultat af tilbagevendende VTE og større blødninger i løbet af en gennemsnitlig undersøgelsesbehandlingsperiode på 24 måneder
• At bestemme virkningen af ​​en reduceret dosis af DOAC på dødsfald af alle årsager og dødsfald relateret til tilbagevendende VTE eller større blødninger i løbet af en gennemsnitlig undersøgelsesbehandlingsperiode på 24 måneder
• At evaluere dyspnø og posttrombotisk syndrom (villalta score)(65).
• For at evaluere compliance-behandling ved hjælp af Morisky-autospørgeskemaet (66,67)
• At analysere behandlingseffekten på tilbagevendende VTE og større blødninger og CRNM blandt foruddefinerede undergrupper (screening for heterogenitet blandt foruddefinerede strata).

Begrundelse for prøvestørrelse

I dette tretrins hierarkiske forsøg blev stikprøvestørrelsen beregnet på grundlag af følgende tre betingede hypoteser:

• Primær hypotese: noninferiority af en reduceret dosis af DOAC sammenlignet med en fuld dosis af DOAC på risikoen for tilbagevendende VTE. Baseret på en forventet frekvens af tilbagevendende VTE på 2 %/år (4 % i hele undersøgelsesperioden (dvs. gennemsnitlig undersøgelsesbehandlingsperiode på 24 måneder)) i hver gruppe og et krav om, at undersøgelsen ville have 90 % magt til at udelukke en hazard ratio på 1,7* for det primære resultat med en reduceret dosis af DOAC, ved et tosidet alfa-niveau på 0,05, skal 1030 patienter inkluderes i hver behandlingsgruppe.
• Sekundær hypotese: i tilfælde af bekræftelse af den tidligere hypotese, overlegenhed af en reduceret dosis af DOAC i forhold til risikoen for større eller klinisk relevante ikke-større blødninger. Forudsat en estimeret forekomst i fulddosis DOAC-gruppen på 10 % i hele undersøgelsesperioden og en reduktion i den relative risiko på mindst 35 %** med en reduceret dosis DOAC sammenlignet med en fuld dosis DOAC, 966 patienter i hver gruppe for undersøgelsen ville have 80 % kraft til at vise overlegenheden af ​​en reduceret dosis af DOAC i forhold til warfarin, ved et tosidet alfa-niveau på 0,05.
• Tredje hypotese: i tilfælde af bekræftelse af den tidligere hypotese, overlegenhed af en reduceret dosis af DOAC i forhold til risikoen for sammensætningen af ​​tilbagevendende VTE, større blødninger eller klinisk relevant ikke-større blødning. Hvis man antager en estimeret forekomst i fulddosis DOAC-gruppen på 14 % og 10 % i den reducerede dosis DOAC-gruppe i hele undersøgelsesperioden, ville 1029 patienter i hver gruppe for undersøgelsen have 80 % magt til at vise overlegenheden af ​​en reduceret dosis over en fuld dosis DOAC ved et tosidet alfa-niveau på 0,05.

Tager man hensyn til 5 % af tab af opfølgning, kræves der i alt 2200 patienter for at kunne bekræfte disse tre betingede hypoteser.