Dose réduite versus dose complète d'anticoagulant oral direct après une thromboembolie veineuse non provoquée. (RENOVE)

Les patients atteints de thromboembolie veineuse non provoquée (TEV) ou de TEV associée à des facteurs de risque persistants ont un risque élevé de récidive après l'arrêt de l'anticoagulation. Dans l'essai « PADIS-PE » comparant 18 mois supplémentaires de warfarine (rapport international normalisé (INR) cible de 2 à 3) versus placebo chez 371 patients ayant terminé 6 mois d'anticoagulation pour une première embolie pulmonaire non provoquée, le PADIS- L'essai PE a confirmé qu'un traitement prolongé par la warfarine était très efficace pour prévenir les récidives de TEV, mais que ce bénéfice était perdu après l'arrêt de l'anticoagulation. Dans un autre essai, des résultats similaires avaient été rapportés en utilisant des anticoagulants oraux directs (AOD) à dose thérapeutique. Ces résultats renforcent la recommandation internationale d'anticoagulation indéfinie chez les patients à haut risque de récidive de la TEV (TEV non provoquée, TEV récurrente ou facteurs de risque persistants).

Cependant, l'utilisation prolongée de warfarine ou d'AOD à dose thérapeutique est associée à un risque important de saignement. Par conséquent, il a été émis l'hypothèse qu'une anticoagulation prolongée à une dose plus faible pourrait être aussi efficace et plus sûre qu'une dose complète d'anticoagulation. Cependant, la warfarine à faible dose (INR 1,5-2) était moins efficace et pas plus sûre que la warfarine à dose conventionnelle (INR 2-3).

Une faible dose de DOAC a le potentiel de valider cette hypothèse. Premièrement, les AOD se sont révélés aussi efficaces et plus sûrs que la warfarine (INR 2-3) pendant les 6 premiers mois d'anticoagulation après une TEV aiguë. Deuxièmement, dans un premier essai randomisé comparant l'apixaban à dose complète ou à faible dose à un placebo pendant une année supplémentaire d'anticoagulation chez des patients dont les médecins n'étaient pas sûrs de prolonger l'anticoagulation (« essai Amplify-extension »), l'apixaban à faible dose était plus efficace que le placebo sans aucune préoccupation majeure concernant la sécurité et peut-être aussi efficace et plus sûr que l'apixaban à dose complète ; dans un deuxième essai randomisé comparant le rivaroxaban à pleine dose ou à faible dose à l'aspirine, pendant une année supplémentaire d'anticoagulation chez des patients dont les médecins n'étaient pas sûrs de prolonger l'anticoagulation (« essai Einstein-Choice »), le rivaroxaban à faible dose était plus efficace que l'aspirine sans aucune préoccupation majeure concernant la sécurité et peut-être aussi efficace et plus sûr que le rivaroxaban à dose complète. Cependant, ces deux études n'ont pas été conçues et alimentées pour démontrer la non-infériorité sur l'efficacité et la supériorité sur la sécurité d'une dose réduite d'AOD par rapport à une dose complète d'AOD et la population sélectionnée n'avait pas d'indications fortes pour une anticoagulation indéfinie. Ainsi, il n'existe actuellement aucune preuve permettant de recommander une dose réduite plutôt qu'une dose complète d'AOD pour un traitement prolongé chez les patients à haut risque de récidive de TEV. Par conséquent, un essai randomisé comparant l'AOD à faible dose à l'AOD à dose complète chez les patients à haut risque de récidive de TEV est nécessaire et justifié.

Hypothèse principale :

Après une TEV à haut risque de récidive initialement traitée pendant 6 (-15 jours) à 24 (+3 mois) mois ininterrompus, une dose réduite d'AOD sera non inférieure à une dose complète d'AOD en termes de récidive de TEV sous anticoagulation prolongée phase.

Conception

L'essai "RENOVE" est conçu comme un essai académique, multicentrique, ouvert, avec évaluation en aveugle (PROBE), randomisé, à bras parallèles, contrôlé, sponsorisé par le Centre Hospitalier Universitaire de Brest. Les patients répondant aux critères d'inclusion seront randomisés lors de la visite 1 (jour 0) et affectés pour recevoir :

• soit une dose réduite d'AOD (apixaban 2,5 mg deux fois par jour ou rivaroaxaban 10 mg une fois par jour) pendant un suivi moyen de 24 mois (12 à 48 mois)
• ou une dose complète d'AOD (Apixaban 5 mg deux fois par jour ou Rivaroxaban 20 mg une fois par jour) pendant une période moyenne de suivi de 24 mois (12 à 48 mois).

L'étude est conçue pour démontrer les hypothèses suivantes à l'aide d'une analyse hiérarchique en trois étapes :

• Hypothèse principale : non-infériorité d'une dose réduite d'AOD par rapport à une dose complète d'AOD sur le risque de récidive de TEV ;
• Hypothèse secondaire : en cas de confirmation de l'hypothèse précédente, supériorité d'une dose réduite d'AOD sur le risque d'hémorragie majeure ou non majeure cliniquement pertinente.
• Troisième hypothèse : en cas de confirmation de l'hypothèse précédente, supériorité d'une dose réduite d'AOD sur le risque composite de récidive de TEV, d'hémorragie majeure ou d'hémorragie non majeure cliniquement pertinente.

La randomisation sera centralisée et stratifiée sur :

• Centre
• Type d'AOD
• prise d'agent antiplaquettaire

Lors de la visite 1, les patients recevront une éducation thérapeutique et il leur sera demandé d'appeler l'équipe de recherche en cas d'événement médical pendant la période de traitement de l'étude. Des visites de suivi seront planifiées à 3, 6, 12 mois et tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude (c'est-à-dire après que le dernier patient inclus aura atteint 12 mois de période de traitement à l'étude).

Tous les événements critiques seront évalués par un comité d'évaluation indépendant en aveugle de l'allocation de traitement. Un comité de sécurité des données sera constitué et se réunira régulièrement. La durée de participation de chaque patient sera en moyenne de 24 mois (12 mois pour le dernier patient inclus) et une durée totale de l'étude est prévue de 48 mois.

Objectifs:

• Objectif principal

  • Démontrer qu'une dose réduite d'AOD n'est pas inférieure à une dose complète d'AOD pour le risque de récidive de TEV au cours d'une période moyenne de traitement de l'étude de 24 mois chez les patients atteints de TEV qui justifient une anticoagulation indéfinie et qui ont été initialement traités pendant 6 (-15 jours) à 24 (+3 mois) mois ininterrompus.

• Objectifs secondaires

  • Principaux objectifs secondaires : si l'objectif principal est vérifié, les principaux objectifs secondaires sont de démontrer la supériorité d'une dose réduite d'AOD sur une dose complète d'AOD pendant une période de traitement moyenne de l'étude de 24 mois :

• sur le risque majeur ou CRNMB et, si confirmé,

• sur le composite de TEV récurrent, d'hémorragie majeure ou de CRNMB.

  • Autres objectifs secondaires :

• Évaluer le bénéfice d'une dose réduite d'AOD sur le risque d'hémorragie majeure au cours d'une période moyenne de traitement de l'étude de 24 mois
• Évaluer le bénéfice d'une dose réduite d'AOD sur le résultat composite de la TEV récurrente et des saignements majeurs au cours d'une période de traitement moyenne de l'étude de 24 mois
• Déterminer l'impact d'une dose réduite d'AOD sur les décès de toutes causes et sur les décès liés à une TEV récurrente ou à une hémorragie majeure au cours d'une période de traitement moyenne à l'étude de 24 mois
• Évaluer la dyspnée et le syndrome post-thrombotique (score de Villalta)(65).
• Évaluer l'observance du traitement à l'aide de l'auto-questionnaire Morisky (66,67)
• Analyser l'effet du traitement sur la TEV récurrente et les hémorragies majeures et la CRNM parmi des sous-groupes prédéfinis (dépistage de l'hétérogénéité parmi les strates prédéfinies).

Justification de la taille de l'échantillon

Dans cet essai hiérarchique en trois étapes, la taille de l'échantillon a été calculée sur la base des trois hypothèses conditionnelles suivantes :

• Hypothèse principale : non infériorité d'une dose réduite d'AOD par rapport à une dose complète d'AOD sur le risque de récidive de TEV. Sur la base d'un taux attendu de TEV récurrent de 2 %/an (4 % pendant toute la durée de l'étude (c'est-à-dire : période moyenne de traitement de l'étude de 24 mois)) dans chaque groupe et l'exigence que l'étude ait une puissance de 90 % pour exclure un rapport de risque de 1,7* pour le résultat principal avec une dose réduite d'AOD, à un niveau alpha bilatéral de 0,05, 1030 patients doivent être inclus dans chaque groupe de traitement.
• Hypothèse secondaire : en cas de confirmation de l'hypothèse précédente, supériorité d'une dose réduite d'AOD sur le risque d'hémorragie majeure ou non majeure cliniquement pertinente. En supposant une incidence estimée dans le groupe AOD à dose complète de 10 % sur toute la période d'étude et une réduction du risque relatif d'au moins 35 %** avec une dose réduite d'AOD par rapport à une dose complète d'AOD, 966 patients dans chaque groupe de l'étude aurait une puissance de 80 % pour montrer la supériorité d'une dose réduite d'AOD sur la warfarine, à un niveau alpha bilatéral de 0,05.
• Troisième hypothèse : en cas de confirmation de l'hypothèse précédente, supériorité d'une dose réduite d'AOD sur le risque composite de récidive de TEV, d'hémorragie majeure ou d'hémorragie non majeure cliniquement pertinente. En supposant une incidence estimée dans le groupe AOD à dose complète de 14 % et 10 % dans le groupe AOD à dose réduite sur toute la période d'étude, 1 029 patients dans chaque groupe pour l'étude auraient une puissance de 80 % pour montrer la supériorité d'un AOD réduit. dose supérieure à une dose complète d'AOD, à un niveau alpha bilatéral de 0,05.

En prenant en compte 5% de perdu de vue, il faut un total de 2200 patients pour pouvoir confirmer ces trois hypothèses conditionnelles.