Reduzierte Dosis im Vergleich zur vollen Dosis eines direkten oralen Antikoagulans nach unprovozierter venöser Thromboembolie. (RENOVE)

Patienten mit nicht provozierter venöser Thromboembolie (VTE) oder VTE in Verbindung mit anhaltenden Risikofaktoren haben ein hohes Rezidivrisiko nach Absetzen der Antikoagulation. In der „PADIS-PE“-Studie, in der zusätzliche 18 Monate Warfarin (international normalisiertes Zielverhältnis (INR) von 2 bis 3) mit Placebo bei 371 Patienten verglichen wurden, die eine 6-monatige Antikoagulation wegen einer ersten nicht provozierten Lungenembolie abgeschlossen hatten, wurde die PADIS- Die PE-Studie bestätigte, dass eine verlängerte Warfarin-Therapie zur Vorbeugung rezidivierender VTE hochwirksam war, dieser Nutzen jedoch nach Absetzen der Antikoagulation verloren ging. In einer anderen Studie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Verwendung von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) in therapeutischer Dosis berichtet. Diese Ergebnisse bekräftigen die internationale Empfehlung zur unbefristeten Antikoagulation bei Patienten mit hohem Risiko für rezidivierende VTE (unprovozierte VTE, rezidivierende VTE oder anhaltende Risikofaktoren).

Die längere Anwendung von Warfarin oder DOAK in therapeutischer Dosis ist jedoch mit einem erheblichen Blutungsrisiko verbunden. Folglich wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine verlängerte Antikoagulation bei niedrigerer Dosierung genauso wirksam und sicherer sein könnte als eine volle Antikoagulationsdosis. Niedrig dosiertes Warfarin (INR 1,5–2) war jedoch weniger wirksam und nicht sicherer als Warfarin in konventioneller Dosis (INR 2–3).

Eine niedrige Dosis von DOAC hat das Potenzial, diese Hypothese zu bestätigen. Erstens haben sich DOAKs während der ersten 6 Monate der Antikoagulation nach einer akuten VTE als genauso wirksam und sicherer als Warfarin (INR 2-3) erwiesen. Zweitens war in einer ersten randomisierten Studie, in der Apixaban in voller oder niedriger Dosis mit einem Placebo während eines zusätzlichen Jahres der Antikoagulation bei Patienten verglichen wurde, bei denen die Ärzte unsicher waren, ob die Antikoagulation verlängert werden sollte („Amplify-Extension Trial“), niedrig dosiertes Apixaban besser geeignet wirksamer als Placebo ohne größere Sicherheitsbedenken und möglicherweise genauso wirksam und sicherer als Apixaban in voller Dosis; In einer zweiten randomisierten Studie, in der Rivaroxaban in voller oder niedriger Dosis mit Aspirin verglichen wurde, war niedrig dosiertes Rivaroxaban während eines weiteren Jahres der Antikoagulation bei Patienten, bei denen die Ärzte unsicher waren, ob die Antikoagulation verlängert werden sollte ("Einstein-Choice-Studie"), wirksamer als Aspirin ohne größere Sicherheitsbedenken und möglicherweise genauso wirksam und sicherer als Rivaroxaban in voller Dosis. Diese beiden Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt und aussagekräftig, die Nichtunterlegenheit in Bezug auf die Wirksamkeit und Überlegenheit in Bezug auf die Sicherheit einer reduzierten DOAK-Dosis gegenüber einer vollen DOAK-Dosis zu demonstrieren, und die ausgewählte Population hatte keine starken Indikationen für eine unbegrenzte Antikoagulation. Daher gibt es derzeit keine Evidenz dafür, bei Patienten mit hohem Risiko für rezidivierende VTE eine reduzierte Dosis anstelle einer vollen DOAK-Dosis für eine verlängerte Therapie zu empfehlen. Folglich ist eine randomisierte Studie zum Vergleich einer niedrigdosierten DOAK-Therapie mit einer Volldosis-DOAK-Therapie bei Patienten mit hohem Risiko für rezidivierende VTE erforderlich und gerechtfertigt.

Haupthypothese:

Nach einer VTE mit hohem Rezidivrisiko, die anfänglich über 6 (-15 Tage) bis 24 (+3 Monate) ununterbrochene Monate behandelt wurde, ist eine reduzierte DOAC-Dosis einer vollen DOAC-Dosis in Bezug auf rezidivierende VTE während einer verlängerten Antikoagulation nicht unterlegen Phase.

Design

Die „RENOVE“-Studie ist als akademische, multizentrische, offene, randomisierte, parallelarmige, kontrollierte Studie mit Blindbewertung (PROBE) konzipiert, die vom Brest University Hospital Center gesponsert wird. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden bei Besuch 1 (Tag 0) randomisiert und erhalten Folgendes:

• entweder eine reduzierte DOAK-Dosis (Apixaban 2,5 mg zweimal täglich oder Rivaroaxaban 10 mg einmal täglich) während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten (12 bis 48 Monate)
• oder eine volle Dosis DOAK (Apixaban 5 mg zweimal täglich oder Rivaroxaban 20 mg einmal täglich) während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten (12 bis 48 Monate).

Die Studie ist darauf ausgelegt, die folgenden Hypothesen anhand einer hierarchischen Analyse in drei Schritten zu demonstrieren:

• Primäre Hypothese: Nicht-Unterlegenheit einer reduzierten DOAK-Dosis im Vergleich zu einer vollen DOAK-Dosis hinsichtlich des Risikos einer rezidivierenden VTE;
• Sekundärhypothese: Bei Bestätigung der vorherigen Hypothese Überlegenheit einer reduzierten DOAK-Dosis hinsichtlich des Risikos schwerer oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen.
• Dritte Hypothese: Im Falle der Bestätigung der vorherigen Hypothese Überlegenheit einer reduzierten DOAK-Dosis gegenüber dem Risiko der Kombination aus rezidivierender VTE, schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung.

Die Randomisierung wird zentralisiert und geschichtet nach:

• Center
• Art des DOAK
• Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern

Bei Besuch 1 erhalten die Patienten eine therapeutische Ausbildung und werden angewiesen, das Forschungsteam im Falle eines medizinischen Ereignisses während des Studienbehandlungszeitraums anzurufen. Nachuntersuchungen werden nach 3, 6, 12 Monaten und alle 6 Monate bis zum Ende der Studie geplant (d. h. nachdem der letzte eingeschlossene Patient 12 Monate Studienbehandlungszeitraum erreicht hat).

Alle kritischen Ereignisse werden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt, der gegenüber der Behandlungszuteilung blind ist. Es wird ein Datenschutzausschuss gebildet, der regelmäßig zusammentritt. Die Dauer der Teilnahme jedes Patienten beträgt durchschnittlich 24 Monate (12 Monate für den letzten eingeschlossenen Patienten), und es wird eine Gesamtdauer der Studie von 48 Monaten erwartet.

Ziele:

• Hauptziel

  • Nachweis, dass eine reduzierte DOAK-Dosis einer vollen DOAK-Dosis hinsichtlich des Risikos einer erneuten VTE während einer mittleren Studienbehandlungsdauer von 24 Monaten bei Patienten mit VTE, die eine unbefristete Antikoagulation rechtfertigen und die initial behandelt wurden, nicht unterlegen ist für 6 (-15 Tage) bis 24 (+3 Monate) ununterbrochene Monate.

• Sekundäre Ziele

  • Wichtige sekundäre Ziele: Wenn das Hauptziel verifiziert wird, bestehen die wichtigsten sekundären Ziele darin, die Überlegenheit einer reduzierten DOAC-Dosis gegenüber einer vollen DOAC-Dosis während einer mittleren Studienbehandlungsdauer von 24 Monaten zu demonstrieren:

• über das Risiko eines schweren oder CRNMB und, falls bestätigt,

• auf der Kombination aus rezidivierender VTE, schwerer Blutung oder CRNMB.

  • Andere Nebenziele:

• Bewertung des Nutzens einer reduzierten DOAC-Dosis auf das Risiko schwerer Blutungen während einer mittleren Studienbehandlungsdauer von 24 Monaten
• Bewertung des Nutzens einer reduzierten DOAC-Dosis auf das kombinierte Ergebnis aus rezidivierenden VTE und schweren Blutungen während einer mittleren Studienbehandlungsdauer von 24 Monaten
• Bestimmung der Auswirkungen einer reduzierten Dosis von DOAC auf Todesfälle aller Ursachen und Todesfälle im Zusammenhang mit rezidivierenden VTE oder schweren Blutungen während einer mittleren Studienbehandlungsdauer von 24 Monaten
• Bewertung von Dyspnoe und postthrombotischem Syndrom (Villalta-Score)(65).
• Bewertung der Compliance-Behandlung unter Verwendung des Morisky Auto-Fragebogens (66,67)
• Analyse der Behandlungswirkung auf rezidivierende VTE und schwere Blutungen und CRNM in vordefinierten Untergruppen (Screening auf Heterogenität in vordefinierten Schichten).

Begründung der Stichprobengröße

In dieser dreistufigen hierarchischen Studie wurde die Stichprobengröße auf der Grundlage der folgenden drei bedingten Hypothesen berechnet:

• Primäre Hypothese: Nicht-Unterlegenheit einer reduzierten DOAK-Dosis im Vergleich zu einer vollen DOAK-Dosis hinsichtlich des Risikos einer rezidivierenden VTE. Basierend auf einer erwarteten Rate rezidivierender VTE von 2 %/Jahr (4 % während des gesamten Studienzeitraums (d. h. mittlere Studienbehandlungsdauer von 24 Monaten)) in jeder Gruppe und der Anforderung, dass die Studie eine Aussagekraft von 90 % zum Ausschluss von a Hazard Ratio von 1,7* für den primären Endpunkt mit einer reduzierten DOAK-Dosis, bei einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05, müssen 1030 Patienten in jede Behandlungsgruppe eingeschlossen werden.
• Sekundärhypothese: Im Falle der Bestätigung der vorherigen Hypothese Überlegenheit einer reduzierten DOAK-Dosis hinsichtlich des Risikos schwerer oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen. Unter Annahme einer geschätzten Inzidenz von 10 % in der Volldosis-DOAK-Gruppe im gesamten Studienzeitraum und einer Verringerung des relativen Risikos von mindestens 35 %** mit einer reduzierten DOAK-Dosis im Vergleich zu einer vollen DOAK-Dosis, 966 Patienten in jeder Gruppe für die Studie hätte eine Aussagekraft von 80 %, um die Überlegenheit einer reduzierten Dosis von DOAC gegenüber Warfarin bei einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05 zu zeigen.
• Dritte Hypothese: Im Falle der Bestätigung der vorherigen Hypothese Überlegenheit einer reduzierten DOAK-Dosis gegenüber dem Risiko der Kombination aus rezidivierender VTE, schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung. Geht man von einer geschätzten Inzidenz von 14 % in der Gruppe mit DOAK mit voller Dosis und 10 % in der Gruppe mit reduzierter DOAK im gesamten Studienzeitraum aus, hätten 1029 Patienten in jeder Gruppe für die Studie eine Power von 80 %, um die Überlegenheit eines reduzierten zu zeigen Dosis über einer vollen Dosis von DOAC, bei einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05.

Unter Berücksichtigung von 5 % Nachbeobachtungsverlust sind insgesamt 2200 Patienten erforderlich, um diese drei bedingten Hypothesen bestätigen zu können.