Dose Reduzida Versus Dose Cheia de Anticoagulante Oral Direto Após Tromboembolismo Venoso Não Provocado. (RENOVE)
Dose Reduzida Versus Dose Cheia de Anticoagulante Oral Direto Após Tromboembolismo Venoso Não Provocado. O RENOVE Open-label, Randomized, Controlled Trial.
Pacientes com tromboembolismo venoso (TEV) não provocado ou TEV associado a fatores de risco persistentes apresentam alto risco de recorrência após interrupção da anticoagulação. Nesses pacientes, as diretrizes internacionais recomendam anticoagulação por tempo indeterminado. No entanto, o uso prolongado de varfarina ou DOAC em dose terapêutica está associado a um risco significativo de sangramento. Consequentemente, foi levantada a hipótese de que a anticoagulação prolongada em dosagem mais baixa pode ser tão eficaz e mais segura quanto a dose total de anticoagulação. No entanto, a varfarina em baixa dose (INR 1,5-2) foi menos eficaz e não mais segura do que a dose convencional de varfarina (INR 2-3).
Baixa dose de DOAC tem o potencial de validar essa hipótese. Em um primeiro estudo randomizado comparando dose total ou dose baixa de apixabana com placebo durante um ano adicional de anticoagulação em pacientes nos quais os médicos não tinham certeza quanto ao prolongamento da anticoagulação ("ensaio Amplify-extension"), apixabana de baixa dose foi mais eficaz do que placebo sem grandes preocupações quanto à segurança e possivelmente tão eficaz e mais seguro quanto apixabana em dose completa; em um segundo estudo randomizado comparando dose total ou dose baixa de rivaroxabana com aspirina, durante um ano adicional de anticoagulação em pacientes nos quais os médicos não tinham certeza quanto ao prolongamento da anticoagulação ("estudo Einstein-Choice"), a rivaroxabana em dose baixa foi mais eficaz do que aspirina sem grandes preocupações com relação à segurança e possivelmente tão eficaz e mais seguro quanto rivaroxabana em dose completa. No entanto, esses dois estudos não foram projetados e desenvolvidos para demonstrar a não inferioridade na eficácia e superioridade na segurança de uma dose reduzida de DOAC versus uma dose completa de DOAC e a população selecionada não tinha fortes indicações para anticoagulação indefinida. Portanto, atualmente não há evidências para recomendar uma dose reduzida em vez de uma dose completa de DOAC para terapia prolongada em pacientes com alto risco de TEV recorrente. Consequentemente, é necessário e justificado um estudo randomizado comparando doses baixas de DOAC com doses completas de DOAC em pacientes com alto risco de TEV recorrente.
Hipótese principal:
Após TEV com alto risco de recorrência inicialmente tratado durante 6 (-15 dias) a 24 (+ 3 meses) meses ininterruptos, uma dose reduzida de DOAC não será inferior a uma dose completa de DOAC em termos de TEV recorrente durante anticoagulação prolongada Estágio.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Pacientes com tromboembolismo venoso (TEV) não provocado ou TEV associado a fatores de risco persistentes apresentam alto risco de recorrência após interrupção da anticoagulação. No estudo "PADIS-PE" comparando 18 meses adicionais de varfarina (razão normalizada internacional alvo (INR) de 2 para 3) versus placebo em 371 pacientes que completaram 6 meses de anticoagulação para uma primeira embolia pulmonar não provocada, o PADIS- O estudo PE confirmou que a terapia prolongada com varfarina foi altamente eficaz na prevenção de TEV recorrente, mas esse benefício foi perdido após a interrupção da anticoagulação. Em outro estudo, achados semelhantes foram relatados usando anticoagulantes orais diretos (DOAC) em dose terapêutica. Esses resultados reforçam a recomendação internacional de anticoagulação indefinida em pacientes com alto risco de TEV recorrente (TEV não provocado, TEV recorrente ou fatores de risco persistentes).
No entanto, o uso prolongado de varfarina ou DOAC em dose terapêutica está associado a um risco significativo de sangramento. Consequentemente, foi levantada a hipótese de que a anticoagulação prolongada em dosagem mais baixa pode ser tão eficaz e mais segura quanto a dose total de anticoagulação. No entanto, a varfarina em baixa dose (INR 1,5-2) foi menos eficaz e não mais segura do que a dose convencional de varfarina (INR 2-3).
Baixa dose de DOAC tem o potencial de validar essa hipótese. Primeiro, os DOACs demonstraram ser tão eficazes e seguros quanto a varfarina (INR 2-3) durante os primeiros 6 meses de anticoagulação após um TEV agudo. Em segundo lugar, em um primeiro estudo randomizado comparando dose total ou dose baixa de apixabana com placebo durante um ano adicional de anticoagulação em pacientes nos quais os médicos não tinham certeza de prolongar a anticoagulação ("estudo Amplify-extension"), apixabana de baixa dose foi mais eficaz eficaz que o placebo sem grandes preocupações com relação à segurança e possivelmente tão eficaz quanto e mais seguro que a apixabana em dose completa; em um segundo estudo randomizado comparando dose total ou dose baixa de rivaroxabana com aspirina, durante um ano adicional de anticoagulação em pacientes nos quais os médicos não tinham certeza quanto ao prolongamento da anticoagulação ("estudo Einstein-Choice"), a rivaroxabana em dose baixa foi mais eficaz do que aspirina sem grandes preocupações com relação à segurança e possivelmente tão eficaz e mais seguro quanto rivaroxabana em dose completa. No entanto, esses dois estudos não foram projetados e desenvolvidos para demonstrar a não inferioridade na eficácia e superioridade na segurança de uma dose reduzida de DOAC versus uma dose completa de DOAC e a população selecionada não tinha fortes indicações para anticoagulação indefinida. Portanto, atualmente não há evidências para recomendar uma dose reduzida em vez de uma dose completa de DOAC para terapia prolongada em pacientes com alto risco de TEV recorrente. Consequentemente, é necessário e justificado um estudo randomizado comparando doses baixas de DOAC com doses completas de DOAC em pacientes com alto risco de TEV recorrente.
Hipótese principal:
Após TEV com alto risco de recorrência inicialmente tratado durante 6 (-15 dias) a 24 (+3 meses) meses ininterruptos, uma dose reduzida de DOAC não será inferior a uma dose completa de DOAC em termos de TEV recorrente durante anticoagulação prolongada Estágio.
Projeto
O estudo "RENOVE" foi concebido como um estudo acadêmico, multicêntrico, aberto, com avaliação cega (PROBE), randomizado, de braço paralelo, controlado, patrocinado pelo Brest University Hospital Center. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão serão randomizados na visita 1 (dia 0) e alocados para receber:
- uma dose reduzida de DOAC (apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia ou rivaroaxaban 10 mg uma vez ao dia) durante um período médio de acompanhamento de 24 meses (12 a 48 meses)
- ou uma dose completa de DOAC (Apixabana 5 mg duas vezes ao dia ou Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia) durante um período médio de acompanhamento de 24 meses (12 a 48 meses).
O estudo tem o poder de demonstrar as seguintes hipóteses usando uma análise hierárquica de três etapas:
- Hipótese primária: não inferioridade de uma dose reduzida de DOAC em comparação com uma dose plena de DOAC no risco de TEV recorrente;
- Hipótese secundária: em caso de confirmação da hipótese anterior, superioridade de uma dose reduzida de DOAC sobre o risco de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante.
- Terceira hipótese: em caso de confirmação da hipótese anterior, superioridade de uma dose reduzida de DOAC sobre o risco do composto de TEV recorrente, sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante.
A randomização será centralizada e estratificada em:
- Centro
- Tipo de DOAC
- agente antiplaquetário tomando
Na visita 1, os pacientes terão uma educação terapêutica e serão instruídos a chamar a equipe de pesquisa em caso de qualquer evento médico durante o período de tratamento do estudo. As visitas de acompanhamento serão planejadas em 3, 6, 12 meses e a cada 6 meses até o final do estudo (ou seja, após o último paciente incluído ter atingido 12 meses de período de tratamento do estudo).
Todos os eventos críticos serão julgados por um comitê de adjudicação independente sem conhecimento da alocação do tratamento. Um conselho de segurança de dados será constituído e se reunirá regularmente. A duração da participação de cada paciente será em média de 24 meses (12 meses para o último paciente incluído) e a duração total do estudo está prevista para 48 meses.
Objetivos.
Objetivo principal
• Demonstrar que uma dose reduzida de DOAC não é inferior a uma dose completa de DOAC para o risco de TEV recorrente durante um período médio de tratamento do estudo de 24 meses em pacientes com TEV que requerem anticoagulação indefinida e que foram tratados inicialmente por 6 (-15 dias) a 24 (+3 meses) meses ininterruptos.
Objetivos Secundários
• Principais objetivos secundários: se o objetivo principal for verificado, os principais objetivos secundários são demonstrar a superioridade de uma dose reduzida de DOAC sobre uma dose completa de DOAC durante um período médio de tratamento do estudo de 24 meses:
- sobre o risco de maior ou CRNMB e, se confirmado,
no composto de TEV recorrente, sangramento maior ou CRNMB.
• Outros objetivos secundários:
- Avaliar o benefício de uma dose reduzida de DOAC sobre o risco de sangramento maior durante um período médio de tratamento do estudo de 24 meses
- Avaliar o benefício de uma dose reduzida de DOAC no resultado composto de TEV recorrente e sangramento maior durante um período médio de tratamento do estudo de 24 meses
- Determinar o impacto de uma dose reduzida de DOAC em mortes por todas as causas e mortes relacionadas a TEV recorrente ou sangramento maior durante um período médio de tratamento do estudo de 24 meses
- Avaliar dispneia e síndrome pós-trombótica (escore de Villalta)(65).
- Avaliar a adesão ao tratamento usando o autoquestionário de Morisky (66,67)
- Analisar o efeito do tratamento em TEV recorrente e sangramento maior e CRNM entre subgrupos predefinidos (triagem de heterogeneidade entre estratos predefinidos).
Justificativa do tamanho da amostra
Neste ensaio hierárquico de três etapas, o tamanho da amostra foi calculado com base nas três hipóteses condicionais a seguir:
- Hipótese primária: não inferioridade de uma dose reduzida de DOAC em relação a uma dose plena de DOAC no risco de TEV recorrente. Com base em uma taxa esperada de TEV recorrente de 2%/ano (4% durante todo o período do estudo (ou seja, período médio de tratamento do estudo de 24 meses)) em cada grupo e um requisito de que o estudo teria 90% de poder para excluir um taxa de risco de 1,7* para o desfecho primário com uma dose reduzida de DOAC, em um nível alfa bilateral de 0,05, 1.030 pacientes precisam ser incluídos em cada grupo de tratamento.
- Hipótese secundária: em caso de confirmação da hipótese anterior, superioridade de dose reduzida de DOAC sobre o risco de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante. Assumindo uma incidência estimada no grupo de DOAC de dose total de 10% em todo o período do estudo e uma redução no risco relativo de pelo menos 35%** com uma dose reduzida de DOAC em comparação com uma dose completa de DOAC, 966 pacientes em cada grupo para o estudo teria 80% de poder para mostrar a superioridade de uma dose reduzida de DOAC sobre a varfarina, em um nível alfa bilateral de 0,05.
- Terceira hipótese: em caso de confirmação da hipótese anterior, superioridade de uma dose reduzida de DOAC sobre o risco do composto de TEV recorrente, sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante. Assumindo uma incidência estimada no grupo DOAC de dose total de 14% e 10% no grupo DOAC de dose reduzida em todo o período do estudo, 1.029 pacientes em cada grupo para o estudo teriam 80% de poder para mostrar a superioridade de uma dose reduzida dose sobre uma dose completa de DOAC, em um nível alfa bilateral de 0,05.
Levando em conta 5% de perda de seguimento, são necessários um total de 2.200 pacientes para poder confirmar essas três hipóteses condicionais.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Amiens, França, 80054
- CHU Amiens-Picardie
-
Angers, França
- CHU Angers
-
Arras, França, 62022
- CH d'Arras
-
Besançon, França, 25000
- CHU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
-
Bordeaux, França, 33075
- CH Bordeaux
-
Brest, França, 29609
- CHRU de Brest
-
Brest, França, 29240
- HIA Brest
-
Castelnau le Lez, França, 34170
- Clinique de Clapiers
-
Clamart, França, 92141
- HIA Percy
-
Clapiers, França, 34830
- Cabinet Medical
-
Clermont-Ferrand, França, 63003
- CHU de Clermont Ferrand - Hôpital Gabriel Montpied
-
Colombes, França, 92700
- APHP Hôpital Louis Mourier
-
Dijon, França, 21079
- Chu de Dijon
-
Grenoble, França, 38700
- CHU de Grenoble - Hôpital Nord Michallon
-
Le Havre, França, 76290
- Gh Le Havre
-
Le Mans, França, 72 000
- CH Le mans
-
Limoges, França, 87042
- CHU de Limoges - Hôpital de Dupuytren
-
Morlaix, França, 29 672
- CH Morlaix
-
Nancy, França, 54511
- CHRU Nancy
-
Nantes, França, 44000
- CHU de Nantes
-
Nice, França, 06002
- CHU de Nice - Hopital Pasteur
-
Nîmes, França, 30 029
- CHU Nîmes
-
Orléans, França, 45100
- CHR Orléans
-
Paris, França
- HEGP
-
Paris, França, 75015
- HEGP
-
Paris, França, 75014
- Hôpital de Cochin
-
Paris, França, 75018
- CHU Paris Nord Val de Seine
-
Paris, França
- Kremlin bicêtre
-
Périgueux, França, 24019
- CH de Périgueux
-
Quimper, França, 29107
- CH de Quimper
-
Rennes, França, 35203
- CHU de Rennes - Hôpital Sud
-
Rouen, França, 76000
- CHU de Rouen
-
Saint-Brieuc, França, 22000
- CH de Saint Brieuc - Hôpital Yves Le Foll
-
Saint-Étienne, França, 42055
- CHU de Saint Etienne - Hopital Nord
-
Toulon, França, 83800
- HIA Sainte-Anne
-
Toulon, França, 83056
- CH de Toulon - Hôpital Sainte-Musse
-
Toulouse, França, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital de Rangueil
-
Tours, França, 37170
- CHU de Tours - Hopital Trousseau
-
Valenciennes, França, 59 322
- Ch Valenciennes
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes >18 anos
Pacientes com indicação de anticoagulação de longo prazo após TEV (ou seja, EP sintomático ou TVP proximal) inicialmente tratados durante 6 (-15 dias) a 24 meses (+ 3 meses):
- Pacientes com múltiplos episódios de TEV ou
- Pacientes com um primeiro episódio de TEV não provocado*
- Pacientes com TEV associado a fator de risco persistente**, ou
- Pacientes para os quais os médicos acham que a anticoagulação indefinida é necessária
- Filiação à segurança social.
Critério de exclusão:
- Alergia conhecida a rivaroxabana e apixabana, alergia a qualquer um dos excipientes
- Indicação para terapia anticoagulante em dose terapêutica
- Incapaz ou recusa em dar consentimento informado
- TVP distal isolada
- Pontuação HERDOO2 ≤ 1
- Indicação para anticoagulação diferente de TVP ou EP (por exemplo, fibrilação atrial, válvulas mecânicas...)
- Tratamento com medicamento experimental no último 1 mês, exceto para pacientes que se beneficiam de um anticoagulante em doses terapêuticas para a patologia inicial
- Interrupção da anticoagulação por 14 dias ou mais antes da inclusão
- Doença hepática crônica ou hepatite crônica
- Paciente considerado de alto risco de sangramento (ex.: sangramento gastrintestinal prévio nos últimos três meses, hipertensão não controlada, etc.)
- Insuficiência renal com creatinina <25 ml/min na fórmula de Cockcroft e Gault
- Síndrome antifosfolípide
- Terapia antiplaquetária dupla ou aspirina em dosagem >100 mg por dia
- Uso concomitante de um forte inibidor do citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo, um inibidor de protease para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou agentes antimicóticos azólicos cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) ou um indutor de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, ou fenitoína),
- Câncer ativo há menos de 6 meses
- Gravidez ativa ou gravidez prevista
- Nenhuma contracepção eficaz em mulheres em idade fértil
- Expectativa de vida <12 meses
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Dose reduzida de DOAC
Uma dose reduzida de DOAC (apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia ou rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) durante um período médio de acompanhamento de 36 meses (12 a 65 meses)
|
O paciente receberá apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia ou rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia durante um período médio de acompanhamento de 36 meses (12 a 65 meses)
|
|
Comparador Ativo: Dose completa de DOAC
Uma dose completa de DOAC (Apixabana 5 mg duas vezes ao dia ou Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia) durante um período médio de acompanhamento de 36 meses (12 a 65 meses).
|
O paciente receberá apixabana 5 mg duas vezes ao dia ou rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia durante um período médio de acompanhamento de 36 meses (12 a 65 meses)
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
TEV recorrente
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
TEV recorrente sintomático julgado objetivamente confirmado (TEV não fatal ou fatal) durante o período de tratamento do estudo.
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Hemorragia major e não major clinicamente relevante
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
Sangramento grave julgado (conforme definido pelos critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia) ou sangramento não grave clinicamente relevante durante o período de tratamento do estudo
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
|
O composto de TEV recorrente ou sangramento grave ou sangramento não importante clinicamente relevante
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
O composto de TEV recorrente adjudicado ou sangramento grave ou sangramento clinicamente relevante não importante durante o período de tratamento do estudo será julgado
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
|
Mortalidade
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
A mortalidade por outra causa que não TEV recorrente ou sangramento grave ou não grave clinicamente relevante durante o período de tratamento do estudo será julgada
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
|
Conformidade
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
A adesão ao tratamento será avaliada
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
|
Efeito do tratamento
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
A heterogeneidade do efeito do tratamento em estratos predefinidos será avaliada
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
|
Eventos cardiovasculares arteriais
Prazo: durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
Os eventos cardiovasculares arteriais (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, complicações cardiovasculares diferentes de TEV) serão avaliados
|
durante um período médio de tratamento do estudo de 36 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 29BRC17.0125
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Dose reduzida de DOAC
-
Instituto de Investigación Hospital Universitario...Instituto de Salud Carlos IIIAinda não está recrutandoDoenças cardiovasculares | Dislipidemias | Reação Adversa à Estatina | Miopatia FarmacogênicaEspanha
-
University of Alabama at BirminghamBracco CorporateConcluídoTumor Maligno da Mama | Tumor benigno da mamaEstados Unidos
-
GlaxoSmithKlineConcluído
-
GlaxoSmithKlineConcluído