Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Snížená dávka versus plná dávka přímého perorálního antikoagulantu po nevyprovokované žilní tromboembolii. (RENOVE)

22. prosince 2023 aktualizováno: University Hospital, Brest

Snížená dávka versus plná dávka přímého perorálního antikoagulantu po nevyprovokované žilní tromboembolii. Otevřená, randomizovaná, řízená zkouška RENOVE.

Pacienti s nevyprovokovanou venózní tromboembolií (VTE) nebo VTE spojenou s přetrvávajícími rizikovými faktory mají vysoké riziko recidivy po ukončení antikoagulace. U těchto pacientů mezinárodní směrnice doporučují neomezenou antikoagulaci. Dlouhodobé užívání warfarinu nebo DOAC v terapeutické dávce je však spojeno s významným rizikem krvácení. V důsledku toho byla vyslovena hypotéza, že prodloužená antikoagulace při nižší dávce může být stejně účinná a bezpečnější než plná dávka antikoagulace. Nízká dávka warfarinu (INR 1,5-2) však byla méně účinná a nebyla bezpečnější než konvenční dávka warfarinu (INR 2-3).

Nízká dávka DOAC má potenciál potvrdit tuto hypotézu. V první randomizované studii porovnávající plnou dávku nebo nízkou dávku apixabanu s placebem během dalšího jednoho roku antikoagulace u pacientů, u nichž si lékaři nebyli jisti prodloužením antikoagulace ("Amplify-extension trial"), byla nízká dávka apixabanu účinnější než placebo bez větších obav ohledně bezpečnosti a možná stejně účinné a bezpečnější než plná dávka apixabanu; ve druhé randomizované studii porovnávající plnou dávku nebo nízkou dávku rivaroxabanu s aspirinem, během dalšího jednoho roku antikoagulace u pacientů, u nichž si lékaři nebyli jisti prodloužením antikoagulace ("Einstein-Choice trial"), byla nízká dávka rivaroxabanu účinnější než aspirin bez větších obav ohledně bezpečnosti a možná stejně účinný a bezpečnější než plná dávka rivaroxabanu. Tyto dvě studie však nebyly navrženy a podporovány tak, aby prokázaly noninferioritu účinnosti a nadřazenost bezpečnosti snížené dávky DOAC oproti plné dávce DOAC a vybraná populace neměla silné indikace pro neomezenou antikoagulaci. V současnosti tedy neexistují důkazy, které by doporučovaly spíše sníženou dávku než plnou dávku DOAC pro prodlouženou léčbu u pacientů s vysokým rizikem recidivy VTE. V důsledku toho je nutná a opodstatněná randomizovaná studie srovnávající nízkou dávku DOAC s terapií plnou dávkou DOAC u pacientů s vysokým rizikem recidivy VTE.

Hlavní hypotéza:

Po VTE s vysokým rizikem recidivy původně léčené během 6 (-15 dnů) až 24 (+ 3 měsíce) nepřetržitých měsíců, nebude snížená dávka DOAC horší než plná dávka DOAC, pokud jde o recidivující VTE během prodloužené antikoagulace fáze.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Pacienti s nevyprovokovanou venózní tromboembolií (VTE) nebo VTE spojenou s přetrvávajícími rizikovými faktory mají vysoké riziko recidivy po ukončení antikoagulace. Ve studii „PADIS-PE“ porovnávající dalších 18 měsíců warfarinu (cílový mezinárodní normalizovaný poměr (INR) od 2 do 3) oproti placebu u 371 pacientů, kteří dokončili 6 měsíců antikoagulace pro první nevyprovokovanou plicní embolii, PADIS- Studie PE potvrdila, že prolongovaná terapie warfarinem byla vysoce účinná v prevenci rekurentní VTE, ale že přínos byl ztracen po ukončení antikoagulace. V jiné studii byly podobné nálezy hlášeny při použití přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) v terapeutické dávce. Tyto výsledky potvrzují mezinárodní doporučení pro neomezenou antikoagulaci u pacientů s vysokým rizikem recidivy VTE (neprovokovaná VTE, recidivující VTE nebo perzistující rizikové faktory).

Dlouhodobé užívání warfarinu nebo DOAC v terapeutické dávce je však spojeno s významným rizikem krvácení. V důsledku toho byla vyslovena hypotéza, že prodloužená antikoagulace při nižší dávce může být stejně účinná a bezpečnější než plná dávka antikoagulace. Nízká dávka warfarinu (INR 1,5-2) však byla méně účinná a nebyla bezpečnější než konvenční dávka warfarinu (INR 2-3).

Nízká dávka DOAC má potenciál potvrdit tuto hypotézu. Za prvé, bylo prokázáno, že DOAC jsou stejně účinné a bezpečnější než warfarin (INR 2-3) během prvních 6 měsíců antikoagulace po akutní VTE. Za druhé, v první randomizované studii porovnávající plnou dávku nebo nízkou dávku apixabanu s placebem během dalšího jednoho roku antikoagulace u pacientů, u nichž si lékaři nebyli jisti prodloužením antikoagulace ("Amplify-extension trial"), byla nízká dávka apixabanu více účinné než placebo bez větších obav ohledně bezpečnosti a možná stejně účinné a bezpečnější než plná dávka apixabanu; ve druhé randomizované studii porovnávající plnou dávku nebo nízkou dávku rivaroxabanu s aspirinem, během dalšího jednoho roku antikoagulace u pacientů, u nichž si lékaři nebyli jisti prodloužením antikoagulace ("Einstein-Choice trial"), byla nízká dávka rivaroxabanu účinnější než aspirin bez větších obav ohledně bezpečnosti a možná stejně účinný a bezpečnější než plná dávka rivaroxabanu. Tyto dvě studie však nebyly navrženy a podporovány tak, aby prokázaly noninferioritu účinnosti a nadřazenost bezpečnosti snížené dávky DOAC oproti plné dávce DOAC a vybraná populace neměla silné indikace pro neomezenou antikoagulaci. V současnosti tedy neexistují důkazy, které by doporučovaly spíše sníženou dávku než plnou dávku DOAC pro prodlouženou léčbu u pacientů s vysokým rizikem recidivy VTE. V důsledku toho je nutná a opodstatněná randomizovaná studie srovnávající nízkou dávku DOAC s terapií plnou dávkou DOAC u pacientů s vysokým rizikem recidivy VTE.

Hlavní hypotéza:

Po VTE s vysokým rizikem recidivy zpočátku léčené během 6 (-15 dnů) až 24 (+3 měsíců) nepřetržitých měsíců bude snížená dávka DOAC non-inferiorní než plná dávka DOAC ve smyslu recidivy VTE během prodloužené antikoagulace fáze.

Design

Studie „RENOVE“ je navržena jako akademická, multicentrická, otevřená, se slepým hodnocením (PROBE), randomizovaná, s paralelním ramenem, kontrolovaná, studie sponzorovaná Centrem univerzitní nemocnice v Brestu. Pacienti splňující kritéria pro zařazení budou randomizováni při návštěvě 1 (den 0) a přiděleni pro příjem:

  • buď snížená dávka DOAC (apixaban 2,5 mg dvakrát denně nebo rivaroaxaban 10 mg jednou denně) během průměrné doby sledování 24 měsíců (12 až 48 měsíců)
  • nebo plná dávka DOAC (Apixaban 5 mg dvakrát denně nebo Rivaroxaban 20 mg jednou denně) během průměrné doby sledování 24 měsíců (12 až 48 měsíců).

Cílem studie je demonstrovat následující hypotézy pomocí hierarchické analýzy ve třech krocích:

  • Primární hypotéza: non-inferiorita snížené dávky DOAC ve srovnání s plnou dávkou DOAC na riziko recidivy VTE;
  • Sekundární hypotéza: v případě potvrzení předchozí hypotézy nadřazenost snížené dávky DOAC nad rizikem velkého nebo klinicky relevantního nezávažného krvácení.
  • Třetí hypotéza: v případě potvrzení předchozí hypotézy nadřazenost snížené dávky DOAC nad rizikem kombinace recidivy VTE, velkého krvácení nebo klinicky relevantního nezávažného krvácení.

Randomizace bude centralizována a stratifikována na:

  • Centrum
  • Typ DOAC
  • užívání protidestičkových látek

Při návštěvě 1 budou mít pacienti terapeutické vzdělání a budou instruováni, aby zavolali výzkumný tým v případě jakékoli lékařské události během období studijní léčby. Následné návštěvy budou plánovány na 3, 6, 12 měsíců a každých 6 měsíců až do konce studie (tj. poté, co poslední zařazený pacient dosáhl 12měsíčního období léčby ve studii).

Všechny kritické události budou posouzeny nezávislou hodnotící komisí, která je zaslepená od přidělení léčby. Bude ustavena rada pro bezpečnost dat, která se bude pravidelně scházet. Délka účasti každého pacienta bude v průměru 24 měsíců (12 měsíců u posledního zařazeného pacienta) a celková doba trvání studie se očekává 48 měsíců.

Cíle:

  • Hlavní cíl

    • Prokázat, že snížená dávka DOAC není horší než plná dávka DOAC pro riziko recidivy VTE během průměrného studijního období léčby 24 měsíců u pacientů s VTE, kteří vyžadují neomezenou antikoagulaci a kteří byli původně léčeni po dobu 6 (-15 dnů) až 24 (+3 měsíce) nepřetržitých měsíců.

  • Sekundární cíle

    • Klíčové sekundární cíle: pokud je ověřen hlavní cíl, hlavními sekundárními cíli je prokázat nadřazenost snížené dávky DOAC nad plnou dávkou DOAC během průměrného studijního období léčby 24 měsíců:

  • o riziku velké nebo CRNMB a pokud se potvrdí,

  • na kompozitu recidivující VTE, velkého krvácení nebo CRNMB.

    • Další sekundární cíle:

  • Vyhodnotit přínos snížené dávky DOAC na riziko závažného krvácení během průměrné studijní doby léčby 24 měsíců
  • Vyhodnotit přínos snížené dávky DOAC na složený výsledek recidivující VTE a velkého krvácení během průměrného studijního období léčby 24 měsíců
  • Stanovit dopad snížené dávky DOAC na úmrtí ze všech příčin a úmrtí související s recidivujícím VTE nebo velkým krvácením během průměrného studijního období léčby 24 měsíců
  • Zhodnotit dušnost a posttrombotický syndrom (villalta skóre)(65).
  • Vyhodnotit léčbu compliance pomocí autodotazníku Morisky (66,67)
  • Analyzovat účinek léčby na recidivující VTE a velké krvácení a CRNM mezi předem definovanými podskupinami (screening na heterogenitu mezi předem definovanými vrstvami).

Zdůvodnění velikosti vzorku

V tomto třístupňovém hierarchickém pokusu byla velikost vzorku vypočtena na základě následujících tří podmíněných hypotéz:

  • Primární hypotéza: non-inferiorita snížené dávky DOAC ve srovnání s plnou dávkou DOAC na riziko recidivy VTE. Na základě očekávané míry rekurentního VTE 2 %/rok (4 % během celého období studie (tj. průměrná doba léčby ve studii 24 měsíců)) v každé skupině a požadavku, aby studie měla 90% sílu k vyloučení poměr rizika 1,7* pro primární výsledek se sníženou dávkou DOAC, při oboustranné hladině alfa 0,05, je třeba zahrnout 1030 pacientů do každé léčebné skupiny.
  • Sekundární hypotéza: v případě potvrzení předchozí hypotézy nadřazenost snížené dávky DOAC nad rizikem velkého nebo klinicky relevantního nezávažného krvácení. Za předpokladu odhadované incidence ve skupině s plnou dávkou DOAC 10 % za celé období studie a snížení relativního rizika alespoň o 35 %** se sníženou dávkou DOAC ve srovnání s plnou dávkou DOAC, 966 pacientů v každé skupině pro studii by měl 80% sílu prokázat převahu snížené dávky DOAC nad warfarinem při oboustranné hladině alfa 0,05.
  • Třetí hypotéza: v případě potvrzení předchozí hypotézy nadřazenost snížené dávky DOAC nad rizikem kombinace recidivy VTE, velkého krvácení nebo klinicky relevantního nezávažného krvácení. Za předpokladu, že odhadovaná incidence ve skupině s plnou dávkou DOAC 14 % a 10 % ve skupině se sníženou dávkou DOAC za celé období studie, 1029 pacientů v každé skupině pro studii by mělo 80% sílu prokázat nadřazenost snížené dávky. dávku přes plnou dávku DOAC, při oboustranné hladině alfa 0,05.

Vezmeme-li v úvahu 5 % ztráty sledování, je zapotřebí celkem 2200 pacientů, aby bylo možné potvrdit tyto tři podmíněné hypotézy.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

2774

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Amiens, Francie, 80054
        • CHU Amiens-Picardie
      • Angers, Francie
        • CHU Angers
      • Arras, Francie, 62022
        • CH d'Arras
      • Besançon, Francie, 25000
        • CHU de Besancon - Hopital Jean Minjoz
      • Bordeaux, Francie, 33075
        • CH Bordeaux
      • Brest, Francie, 29609
        • CHRU de Brest
      • Brest, Francie, 29240
        • HIA Brest
      • Castelnau le Lez, Francie, 34170
        • Clinique de Clapiers
      • Clamart, Francie, 92141
        • HIA Percy
      • Clapiers, Francie, 34830
        • Cabinet Medical
      • Clermont-Ferrand, Francie, 63003
        • CHU de Clermont Ferrand - Hôpital Gabriel Montpied
      • Colombes, Francie, 92700
        • APHP Hôpital Louis Mourier
      • Dijon, Francie, 21079
        • Chu de Dijon
      • Grenoble, Francie, 38700
        • CHU de Grenoble - Hôpital Nord Michallon
      • Le Havre, Francie, 76290
        • Gh Le Havre
      • Le Mans, Francie, 72 000
        • CH Le mans
      • Limoges, Francie, 87042
        • CHU de Limoges - Hôpital de Dupuytren
      • Morlaix, Francie, 29 672
        • CH Morlaix
      • Nancy, Francie, 54511
        • CHRU Nancy
      • Nantes, Francie, 44000
        • CHU de Nantes
      • Nice, Francie, 06002
        • CHU de Nice - Hopital Pasteur
      • Nîmes, Francie, 30 029
        • CHU Nîmes
      • Orléans, Francie, 45100
        • CHR Orléans
      • Paris, Francie
        • HEGP
      • Paris, Francie, 75015
        • HEGP
      • Paris, Francie, 75014
        • Hôpital de Cochin
      • Paris, Francie, 75018
        • CHU Paris Nord Val de Seine
      • Paris, Francie
        • Kremlin bicêtre
      • Périgueux, Francie, 24019
        • CH de Périgueux
      • Quimper, Francie, 29107
        • CH de Quimper
      • Rennes, Francie, 35203
        • CHU de Rennes - Hôpital Sud
      • Rouen, Francie, 76000
        • CHU de Rouen
      • Saint-Brieuc, Francie, 22000
        • CH de Saint Brieuc - Hôpital Yves Le Foll
      • Saint-Étienne, Francie, 42055
        • CHU de Saint Etienne - Hopital Nord
      • Toulon, Francie, 83800
        • HIA Sainte-Anne
      • Toulon, Francie, 83056
        • CH de Toulon - Hôpital Sainte-Musse
      • Toulouse, Francie, 31059
        • CHU de Toulouse - Hôpital de Rangueil
      • Tours, Francie, 37170
        • CHU de Tours - Hopital Trousseau
      • Valenciennes, Francie, 59 322
        • Ch Valenciennes

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti >18 let

  • Pacienti s indikací k dlouhodobé antikoagulaci po VTE (tj. symptomatická PE nebo proximální DVT) zpočátku léčení po dobu 6 (-15 dnů) až 24 měsíců (+ 3 měsíce):

    • Pacienti s více epizodami VTE, popř
    • Pacienti s první epizodou nevyprovokované* VTE
    • Pacienti s VTE spojenou s perzistentním rizikovým faktorem**, popř
    • Pacienti, u kterých se lékaři domnívají, že neomezená antikoagulace je opodstatněná
  • Sociální zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

  • Známá alergie na rivaroxaban a apixaban, alergie na kteroukoli pomocnou látku
  • Indikace k terapeutické dávce antikoagulační terapie
  • Neschopnost nebo odmítnutí dát informovaný souhlas
  • Izolovaná distální DVT
  • HERDOO2 skóre ≤ 1
  • Indikace pro antikoagulaci jinou než DVT nebo PE (např. fibrilace síní, mechanické chlopně…)
  • Léčba hodnoceným lékem za poslední 1 měsíc s výjimkou pacientů užívajících antikoagulancium v ​​terapeutických dávkách pro počáteční patologii
  • Přerušení antikoagulace na 14 a více dní před zařazením
  • Chronické onemocnění jater nebo chronická hepatitida
  • Pacient s vysokým rizikem krvácení (např.: předchozí krvácení do gastrointestinálního traktu v posledních třech měsících, nekontrolovaná hypertenze atd.)
  • Renální insuficience s kreatininem <25 ml/min na Cockcroftově a Gaultově formuli
  • Antifosfolipidový syndrom
  • Duální protidestičková léčba nebo aspirin v dávce >100 mg denně
  • Současné užívání silného inhibitoru cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) (např. inhibitor proteázy pro infekci virem lidské imunodeficience nebo azolová antimykotika ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) nebo induktor carba CYP3A4, nebo fenytoin),
  • Aktivní rakovina méně než 6 měsíců
  • Aktivní těhotenství nebo očekávané těhotenství
  • Žádná účinná antikoncepce u žen ve fertilním věku
  • Předpokládaná délka života <12 měsíců

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Prevence
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Snížená dávka DOAC
Snížená dávka DOAC (apixaban 2,5 mg dvakrát denně nebo rivaroxaban 10 mg jednou denně) během průměrné doby sledování 36 měsíců (12 až 65 měsíců)
Lék: Snížená dávka DOAC
Pacient bude dostávat apixaban 2,5 mg dvakrát denně nebo rivaroxaban 10 mg jednou denně během průměrné doby sledování 36 měsíců (12 až 65 měsíců).
Aktivní komparátor: Plná dávka DOAC
Plná dávka DOAC (Apixaban 5 mg dvakrát denně nebo Rivaroxaban 20 mg jednou denně) během průměrné doby sledování 36 měsíců (12 až 65 měsíců).
Lék: Plná dávka DOAC
Pacient bude dostávat apixaban 5 mg dvakrát denně nebo rivaroxaban 20 mg jednou denně během průměrné doby sledování 36 měsíců (12 až 65 měsíců).

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Recidivující VTE
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Stanovená symptomatická objektivně potvrzená rekurentní VTE (nefatální nebo fatální VTE) během období léčby ve studii.
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Závažné a klinicky relevantní nezávažné krvácení
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Odhadované závažné krvácení (jak je definováno kritérii Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu) nebo klinicky relevantní nezávažné krvácení během období léčby ve studii
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Kombinace rekurentního VTE nebo velkého krvácení nebo nezávažného klinicky relevantního krvácení
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Bude posouzena kombinace posuzovaných recidivujících VTE nebo velkého krvácení nebo nezávažného klinicky relevantního krvácení během období léčby ve studii
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Úmrtnost
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Bude posouzena úmrtnost z jiné příčiny, než je recidivující VTE nebo velké nebo klinicky relevantní nezávažné krvácení během období léčby ve studii
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Dodržování
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Bude hodnocena compliance léčby
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Účinek léčby
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Bude vyhodnocena heterogenita účinku ošetření na předem definované vrstvy
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Arteriální kardiovaskulární příhody
Časové okno: během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců
Budou hodnoceny arteriální kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, kardiovaskulární komplikace jiné než VTE).
během průměrné studijní doby léčby 36 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University Hospital, Brest

Spolupracovníci

University Hospital of Saint-Etienne

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

2. listopadu 2017

Primární dokončení (Aktuální)

8. listopadu 2023

Dokončení studie (Aktuální)

8. listopadu 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. září 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. září 2017

První zveřejněno (Aktuální)

18. září 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

28. prosince 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

22. prosince 2023

Naposledy ověřeno

1. prosince 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 29BRC17.0125

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Žilní tromboembolismus

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Sweden

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit