進行性または転移性軟部肉腫患者におけるデュルバルマブおよびトレメリムマブとドキソルビシンの比較 (MEDISARC)

包含基準:

• 1. スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から得られた書面によるインフォームド コンセントおよび現地で必要な承認 (EU の EU データ プライバシー指令) 2. 研究登録時の年齢が 18 歳以上 3. 身体4.組織学的に確認された、中等度または高悪性度の転移性または進行性軟部組織肉腫の診断[FNCLCCスコアによる;中等度 = グレード 2 のスコア 4 ～ 5 ポイント、高グレード = グレード 3 のスコア 6 ～ 8 ポイント] 研究に含める前の 6 か月以内に疾患が進行した場合:

  • 線維肉腫

  •多形性高悪性度肉腫（「悪性線維性組織球腫」）

  • 平滑筋肉腫

  • 脂肪肉腫（粘液型脂肪肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形性脂肪肉腫）
  • 悪性グロムス腫瘍
  • 横紋筋肉腫、胞巣性または多形性（胎児性を除く）
  • 血管肉腫（血管肉腫）
  • 滑膜肉腫
  • 他に特定されない高悪性度肉腫 (NOS)
  • 悪性末梢神経鞘腫瘍
  • -他のタイプの肉腫（不適格としてリストされていない）、調整する研究者/研究コーディネーターによって承認された場合。

除外:

不確実な分化（類上皮、肺胞軟部、明細胞、線維形成性小円形細胞、悪性間葉腫、PEComa）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫/PNET、脊索腫、悪性孤立性線維性腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、骨肉腫、消化管間質腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞性肉腫（低悪性度）、神経芽細胞腫、悪性中皮腫、および子宮の混合中胚葉腫瘍（研究への組み入れは、局所の組織病理学的診断に基づく）。 5. 転移性または局所進行性STSで、根治目的の手術に適応できない患者。

6. 進行性または転移性疾患に対する前治療ラインはありません。 7. ECOGパフォーマンスステータス0〜2 8.固形腫瘍の反応評価基準（RECIST 1.1）による測定可能な疾患（CTスキャンまたはMRIによる少なくとも1つの一次元測定可能な標的病変）を有する患者は適格です。

9.以前に緩和放射線療法が転移性病変に施されている場合：1つ以上の測定可能な病変が放射線照射野の外側に残っているか、または唯一の病変が研究登録時の進行に関するRECIST 1.1基準を満たしています。

10. 唯一の測定可能な病変として骨病変を有する患者は、病変が CT または MRI で測定可能な軟部組織で構成されている場合に適格です。

11. 治療開始の 4 週間前（小手術および骨痛に対する緩和放射線療法の場合：2 週間）に完了し、患者が毒性作用から回復した場合、事前の放射線療法および手術が許可されます。

12. 適切な血球数、肝酵素、および腎機能:

• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 109/L（> 1500/mm3）
• 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>100,000/mm3)
• -血清ビリルビン≤1.5 x ULN。 これは、ギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認された被験者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合、その場合は ULN の 5 倍以下でなければならない)

• Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランス測定のための 24 時間尿採取による血清クレアチニン CL > 40 mL/min 13。 -十分な心機能（ECHOで評価した左心室駆出率≥50％）代替の医学的原因;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または両側卵巣摘出術の病歴）または研究登録時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。

  15.被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• 1.アントラサイクリンベースの併用療法に適した患者 2.不整脈、心筋梗塞、CHF、脳卒中、肺塞栓症などの心臓イベント 試験治療前6か月以内 3.心拍数で補正された平均QT間隔（QTc）≧470フレデリシアの補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算されたミリ秒 4. コントロールされていない重度の高血圧症 (拡張期血圧が 100 mmHg 未満に低下し、収縮期血圧が 160 mmHg を超える) 5. 進行するか活動を必要とする以前の悪性疾患 (STS 以外)処理。

例外は、皮膚の基底細胞癌、子宮頸部の浸潤前癌、T1a または T1b 前立腺癌、または表在性膀胱腫瘍 [Ta、Tis および T1] です。

6. CNS転移の病歴または臨床的証拠

例外は次のとおりです: 局所療法を完了し、次の基準の両方を満たす被験者:

1. 無症状であり、

2. -研究治療開始の6週間前にステロイドを必要としません。 CNS 画像（CT または MRI）によるスクリーニングは、臨床的に必要とされる場合、または被験者に CNS 転移の病歴がある場合にのみ必要です。 注: 全身治療を必要としない白斑、グレーブ病、または乾癬の被験者 (過去 2 年以内) は除外されません。

   8.活動性または以前に記録された炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など） 9.原発性免疫不全の病歴 10. 同種臓器移植の歴史 11. -デュルバルマブ、トレメリムマブ（単独または組み合わせ）、ドキソルビシン、または製品の構成要素のいずれかに対する過敏症の病歴 12.試験で適用される薬剤のいずれかに干渉することが知られている薬物。

   13.進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動性消化性潰瘍または胃炎を含むがこれらに限定されない制御不能な併発疾患、証拠を有することが知られている対象を含む活動性出血素因-急性または慢性B型肝炎、C型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または精神疾患/社会的状況 研究要件の遵守を制限するか、被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう.

   14.治験薬の初回投与前28日以内の大手術（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。

   15.脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性> CTCAEグレード2。

   • グレード2以上の神経障害を有する患者は、調整調査官との協議の後、ケースバイケースで評価されます。

   • デュルバルマブまたはトレメリムマブ（該当する場合）による治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、調整担当医師との相談後にのみ含めることができます。

     16. 以前の免疫療法剤の投与中のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1 17。 結核の以前の臨床診断の既知の病歴 18.試験参加前30日以内またはデュルバルマブ投与後30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けた 19. 妊娠中、授乳中の女性被験者、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある男性または女性の患者（失敗率は年間1％未満） 20. -治験責任医師の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態 21. 組み入れ前の過去30日間に治験薬を用いた別の臨床試験に参加 22. -デュルバルマブおよびトレメリムナブを含む、PD-1またはPD-L1またはCTLA-4阻害剤による以前の治療 23。 -デュルバルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理的用量で10 mg /日を超えないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド24. -抗がん療法の最後の投与（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の受領 治験薬の初回投与の21日以内または半減期の4日以内投与されたエージェントの寿命のうち、いずれか早い方。

     25.現在の研究への以前の登録または無作為化（スクリーニングの失敗は含まれません）。

     26. 裁判所の命令または当局によって投獄された、または非自発的に施設に収容された患者 (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG)。

     27. 臨床試験の性質、意義、意味を理解せず、事実に照らして合理的な意図を形成できないために同意できない患者 [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]。