Porównanie durwalumabu i tremelimumabu z doksorubicyną u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich (MEDISARC)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE w sprawie prywatności danych w UE) uzyskane od uczestnika przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych 2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania 3. Ciało masa ciała > 30 kg w momencie włączenia do badania 4. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich z przerzutami lub zaawansowanego stopnia pośredniego lub wysokiego stopnia [wg FNCLCC; średniozaawansowany = stopień 2 punktacja 4-5 punktów, wysoki stopień = stopień 3 punktacja 6-8 punktów] z progresją choroby w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania:

  • Włókniakomięsak

  • Pleomorficzny mięsak wysokiego stopnia („złośliwy włóknisty histiocytoma”)

  • Mięsak gładkokomórkowy

  • Tłuszczakomięsak (tłuszczakomięsak śluzowaty, tłuszczakomięsak odróżnicowany, tłuszczakomięsak pleomorficzny)
  • Złośliwy guz kłębuszkowy
  • Mięsak prążkowanokomórkowy, pęcherzykowy lub pleomorficzny (z wyjątkiem zarodkowego)
  • Mięsak naczyniowy (angiosarcoma)
  • mięsak maziówkowy
  • Mięsak o wysokim stopniu złośliwości, gdzie indziej niesklasyfikowany (NOS)
  • Złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych
  • Inne typy mięsaków (nie wymienione jako niekwalifikowalne), jeśli zostały zatwierdzone przez badacza koordynującego / koordynatora badania.

Nie licząc:

Niepewne zróżnicowanie (nabłonek, miękka część pęcherzyka, jasna komórka, desmoplastyczna mała okrągła komórka, złośliwy mezenchymoma, PEComa), chrzęstniakomięsak, mięsaki Ewinga/PNET, struniak, złośliwe pojedyncze guzy włókniste, zarodkowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, kostniakomięsak, guzy podścieliska przewodu pokarmowego, guzowate włókniakomięsak skóry, zapalenie mięsak miofibroblastyczny (niskiego stopnia), nerwiak niedojrzały, międzybłoniak złośliwy i mieszane nowotwory mezodermalne macicy (włączenie do badania opiera się na miejscowym rozpoznaniu histopatologicznym). 5. MTM z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, nienadający się do leczenia operacyjnego.

6. Brak wcześniejszej linii leczenia zaawansowanej lub przerzutowej choroby. 7. Stan sprawności ECOG 0-2 8. Pacjenci z mierzalną chorobą (co najmniej jedna jednowymiarowo mierzalna zmiana docelowa za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) kwalifikują się.

9. Jeśli w przypadku zmian przerzutowych stosowano wcześniej radioterapię paliatywną: albo ≥1 mierzalna zmiana pozostaje poza polem napromieniania, albo jedyna zmiana spełnia kryteria progresji RECIST 1.1 w chwili włączenia do badania.

10. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami kostnymi jako jedyną mierzalną zmianą, pod warunkiem, że zmiany obejmują tkankę miękką, którą można zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.

11. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia i operacja, jeśli zostały zakończone 4 tygodnie (w przypadku drobnych operacji i radioterapii paliatywnej w przypadku bólu kostnego: 2 tygodnie) przed rozpoczęciem leczenia, a pacjent wyzdrowiał po skutkach toksyczności.

12. Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN

• Stężenie kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny 13. Właściwa czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50% według oceny ECHO) 14. Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: w wieku ≥60 lat i bez miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywna przyczyna medyczna; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.

  15. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym kontynuację.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci, którzy kwalifikują się do leczenia skojarzonego opartego na antracyklinach 2. Zdarzenia sercowe, takie jak zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego, CHF, udar mózgu, zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed badanym leczeniem 3. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms obliczone na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z poprawką Fredericii 4. Niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze (niespadek ciśnienia rozkurczowego poniżej 100 mmHg i skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg) 5. Przebyty nowotwór złośliwy (inny niż MTM), który albo postępuje, albo wymaga aktywnego leczenie.

Wyjątek stanowią: rak podstawnokomórkowy skóry, przedinwazyjny rak szyjki macicy, rak gruczołu krokowego T1a lub T1b lub powierzchowny guz pęcherza moczowego [Ta, Tis i T1].

6. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do OUN

Wyjątkami są: Pacjenci, którzy ukończyli terapię miejscową i którzy spełniają oba poniższe kryteria:

1. są bezobjawowe i

2. nie wymagają sterydów na 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Badanie przesiewowe z obrazowaniem OUN (CT lub MRI) jest wymagane tylko wtedy, gdy jest to wskazane klinicznie lub jeśli pacjent ma historię przerzutów do OUN. 7. Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone.

   8. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) 9. Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie 10. Historia allogenicznych przeszczepów narządów 11. Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab (pojedynczo lub w połączeniu), doksorubicynę lub którykolwiek ze składników produktów 12. Leki, o których wiadomo, że wpływają na którykolwiek ze środków zastosowanych w badaniu.

   13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono objawy ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

   14. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

   15. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność > stopnia 2 wg CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z badaczem koordynującym.

   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem (jeśli dotyczy), mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem koordynującym.

     16. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥3 podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1 17. Znana historia wcześniejszego rozpoznania klinicznego gruźlicy 18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu 19. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie) 20. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania 21. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem 22. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1 lub CTLA-4, w tym durwalumabem i tremelimunabem 23. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu 24. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) ≤ 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub ≤ 4 pół- życia podawanego agenta, co nastąpi wcześniej.

     25. Poprzednia rekrutacja lub randomizacja w obecnym badaniu (nie obejmuje niepowodzenia badań przesiewowych).

     26. Pacjent, który został umieszczony w zakładzie karnym lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy nakazu sądowego lub władz (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].