Durvalumab 和 Tremelimumab 与多柔比星在晚期或转移性软组织肉瘤患者中的比较 (MEDISARC)

纳入标准：

• 1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（欧盟的欧盟数据隐私指令） 2. 进入研究时年龄≥ 18 岁 3. 身体纳入研究时体重 > 30 公斤 4. 经组织学确诊为中等或高级别转移性或晚期软组织肉瘤 [根据 FNCLCC 评分；中间 = 4-5 分的 2 级评分，高级 = 6-8 分的 3 级评分] 在研究纳入前 6 个月内疾病进展：

  • 纤维肉瘤

  • 多形性高级别肉瘤（“恶性纤维组织细胞瘤”）

  • 平滑肌肉瘤

  • 脂肪肉瘤（粘液样脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤）
  • 恶性血管球瘤
  • 横纹肌肉瘤，肺泡型或多形性（不包括胚胎型）
  • 血管肉瘤（血管肉瘤）
  • 滑膜肉瘤
  • 高级肉瘤，未另行说明（NOS）
  • 恶性周围神经鞘瘤
  • 其他类型的肉瘤（未列为不合格），如果协调调查员/研究协调员批准。

不包括：

不确定分化（上皮样、肺泡软部、透明细胞、促纤维增生性小圆细胞、恶性间质瘤、PEComa）、软骨肉瘤、尤文肉瘤/PNET、脊索瘤、恶性孤立性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、骨肉瘤、胃肠道间质瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、炎性肌纤维母细胞肉瘤（低级别）、神经母细胞瘤、恶性间皮瘤和子宫混合性中胚层肿瘤（研究纳入基于局部组织病理学诊断）。 5. 转移性或局部晚期 STS，不可修正为具有治愈目的的手术。

6. 没有针对晚期或转移性疾病的既往治疗线。 7. ECOG 体能状态 0-2 8. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1)，患有可测量疾病（通过 CT 扫描或 MRI 至少有一个一维可测量目标病变）的患者符合条件。

9. 如果先前对转移性病灶进行过姑息性放疗：≥1 个可测量病灶留在放射野外，或者唯一病灶符合 RECIST 1.1 研究开始时进展的标准。

10. 骨病变为唯一可测量病变的患者符合条件，前提是病变由软组织组成，可通过 CT 或 MRI 测量。

11. 如果在治疗开始前 4 周（小手术和骨痛姑息性放疗：2 周）完成并且患者从毒性反应中恢复，则允许事先放疗和手术。

12. 足够的血细胞计数、肝酶和肾功能：

• 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L（> 1500/mm3）
• 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）
• 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5x ULN

• 通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率 13，血清肌酐 CL > 40 mL/min。 足够的心脏功能（通过 ECHO 评估的左心室射血分数≥50%） 14. 女性受试者必须具有非生育能力（即，根据病史绝经后：≥60 岁且无月经≥1 年且无替代医学原因；或子宫切除术史，或双侧输卵管结扎史，或双侧卵巢切除术史）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。

  15.受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

• 1. 适合以蒽环类为基础的联合治疗的患者 2. 研究治疗前 6 个月内发生过心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风、肺栓塞等心脏事件 3. 经心率校正后的平均 QT 间期（QTc）≥470使用 Fredericia 校正从 3 次心电图 (ECG) 计算的 ms 4. 不受控制的严重高血压（舒张压未能低于 100 mmHg 且收缩压 >160 mmHg） 5. 既往恶性肿瘤（STS 除外）进展或需要积极治疗治疗。

例外情况是：皮肤基底细胞癌、宫颈浸润前癌、T1a 或 T1b 前列腺癌或浅表性膀胱肿瘤 [Ta、Tis 和 T1]。

6. CNS转移病史或临床证据

例外情况是：已完成局部治疗并符合以下两个标准的受试者：

1. 无症状且

2. 在研究治疗开始前 6 周不需要类固醇。 仅当有临床指征或受试者有 CNS 转移病史时才需要使用 CNS 成像（CT 或 MRI）进行筛查 7. 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注：不排除不需要全身治疗（在过去 2 年内）的白斑病、格雷夫氏病或牛皮癣患者。

   8. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎） 9. 原发性免疫缺陷病史 10. 同种异体器官移植史 11. 对 durvalumab、tremelimumab（单独或组合）、多柔比星或产品的任何成分过敏史 12. 已知会干扰试验中应用的任何药物的药物。

   13. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有证据表明急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意的能力。

   14. 首次研究药物给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。

   15.除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，任何未解决的毒性 > CTCAE 2 级来自先前的抗癌治疗。

   • 与协调研究者协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。

   • 只有在与协调研究者协商后，才可以包括不可逆毒性不会因使用 durvalumab 或 tremelimumab（如果适用）治疗而加剧的合理预期的患者。

     16. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前的≥3 级免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级 17。 先前临床诊断结核病的已知病史 18. 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 后 30 天内接受过减毒活疫苗接种 19. 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性患者（每年失败率低于 1%） 20. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况 21。 在纳入 22 前的最后 30 天内参与另一项使用研究产品的临床研究。 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂的治疗，包括 durvalumab 和 tremelimunab 23。 在首次给予 durvalumab 之前 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，但生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇 24。 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）在研究药物首次给药前 ≤ 21 天或 ≤ 4 半-所管理的代理人的生命，以先到者为准。

     25. 先前在本研究中登记或随机化（不包括筛选失败）。

     26. 被法院命令或当局监禁或非自愿收容的患者（§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG）。

     27. 患者因不了解临床试验的性质、意义和意义，因而不能根据事实形成合理的意愿而不能同意[§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr。 3a AMG]。