Durvalumab et Tremelimumab comparés à la doxorubicine chez les patients atteints d'un sarcome des tissus mous avancé ou métastatique (MEDISARC)

Critère d'intégration:

• 1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage 2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude 3. Corps poids > 30 kg à l'inclusion dans l'étude 4. Diagnostic histologiquement confirmé de sarcome des tissus mous métastatique ou avancé de grade intermédiaire ou élevé [selon le score FNCLCC ; intermédiaire = score de grade 2 de 4 à 5 points, grade élevé = score de grade 3 de 6 à 8 points] avec progression de la maladie dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude :

  • Fibrosarcome

  • Sarcome pléomorphe de haut grade ("histiocytome fibreux malin")

  • Léiomyosarcome

  • Liposarcome (liposarcome myxoïde, liposarcome dédifférencié, liposarcome pléomorphe)
  • Tumeur glomique maligne
  • Rhabdomyosarcome, alvéolaire ou pléomorphe (excluant embryonnaire)
  • Sarcome vasculaire (angiosarcome)
  • Sarcome synovial
  • Sarcome de haut grade, non spécifié ailleurs (NOS)
  • Tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques
  • Autres types de sarcome (non répertoriés comme inéligibles), si approuvés par l'investigateur coordinateur / coordinateur de l'étude.

À l'exclusion:

Différenciation incertaine (épithélioïde, partie molle alvéolaire, cellule claire, petite cellule ronde desmoplasique, mésenchyme malin, PECome), chondrosarcome, sarcomes d'Ewing/PNET, chordome, tumeurs fibreuses solitaires malignes, rhabdomyosarcome embryonnaire, ostéosarcome, tumeurs stromales gastro-intestinales, dermatofibrosarcome protubérant, inflammatoire sarcome myofibroblastique (de bas grade), neuroblastome, mésothéliome malin et tumeurs mésodermiques mixtes de l'utérus (l'inclusion de l'étude est basée sur le diagnostic histopathologique local). 5. STS métastatique ou localement avancé, non modifiable par chirurgie à visée curative.

6. Aucune ligne de traitement préalable pour la maladie avancée ou métastatique. 7. Statut de performance ECOG 0-2 8. Les patients présentant une maladie mesurable (au moins une lésion cible unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie ou IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) sont éligibles.

9. Si une radiothérapie palliative antérieure a été administrée à des lésions métastatiques : soit ≥ 1 lésion mesurable reste en dehors du champ de radiothérapie, soit la seule lésion répond aux critères RECIST 1.1 de progression à l'entrée dans l'étude.

10. Les patients présentant des lésions osseuses comme seule lésion mesurable sont éligibles, à condition que les lésions soient constituées de tissus mous, mesurables par tomodensitométrie ou IRM.

11. Une radiothérapie et une chirurgie antérieures sont autorisées si elles ont été effectuées 4 semaines (pour une chirurgie mineure et une radiothérapie palliative pour les douleurs osseuses : 2 semaines) avant le début du traitement et si le patient s'est remis des effets toxiques.

12. Numération sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates :

• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN. Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN

• Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine 13. Fonction cardiaque adéquate (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % telle qu'évaluée par ECHO) autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude.

  15. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• 1. Patients pouvant recevoir des thérapies combinées à base d'anthracyclines 2. Événements cardiaques tels que arythmies, infarctus du myocarde, ICC, apoplexie, embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le traitement à l'étude 3. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculée à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fredericia 4. Hypertension sévère non contrôlée (incapacité de la pression artérielle diastolique à descendre en dessous de 100 mmHg et pression artérielle systolique > 160 mmHg) 5. Antécédent de malignité (autre que STS) qui progresse ou nécessite une traitement.

Les exceptions sont : le cancer basocellulaire de la peau, le cancer pré-invasif du col de l'utérus, le carcinome de la prostate T1a ou T1b ou la tumeur superficielle de la vessie [Ta, Tis et T1].

6. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du SNC

Les exceptions sont : les sujets qui ont terminé la thérapie locale et qui répondent aux deux critères suivants :

1. sont asymptomatiques et

2. n'ont pas besoin de stéroïdes 6 semaines avant le début du traitement de l'étude. Le dépistage par imagerie du SNC (TDM ou IRM) n'est requis que s'il est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC 7. Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.

   8. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse) 9. Antécédents d'immunodéficience primaire 10. Antécédents de greffe d'organe allogénique 11. Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab (seul ou en association), à la doxorubicine ou à l'un des constituants des produits 12. Médicament connu pour interférer avec l'un des agents appliqués dans l'essai.

   13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de hépatite B aiguë ou chronique, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.

   14. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

   15. Toute toxicité non résolue> CTCAE grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'investigateur coordinateur.

   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab (le cas échéant) ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur coordinateur.

     16. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1 17. Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose 18. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab 19. Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (taux d'échec inférieur à 1 % par an) 20. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude 21. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours avant l'inclusion 22. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4, y compris durvalumab et tremelimunab 23. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent 24. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou ≤ 4 demi- la vie de l'agent administré, selon la première éventualité.

     25. Inscription antérieure ou randomisation dans la présente étude (n'inclut pas l'échec du dépistage).

     26. Patient incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Les patients incapables de donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].