Durvalumabi ja tremelimumabi verrattuna doksorubisiiniin potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen pehmytkudossarkooma (MEDISARC)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja mikä tahansa paikallisesti vaadittu lupa (EU:n tietosuojadirektiivi EU:ssa), joka on saatu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit 2. Ikä ≥ 18 vuotta tutkimukseen saapumishetkellä 3. Keho paino > 30 kg tutkimuksen mukaan 4. Histologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta tai pitkälle edenneestä keski- tai korkea-asteisesta pehmytkudossarkoomasta [FNCLCC-pistemäärän mukaan; keskitaso = luokan 2 pistemäärä 4-5 pistettä, korkea arvosana = luokan 3 pistemäärä 6-8 pistettä] sairauden eteneminen 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista:

  • Fibrosarkooma

  • Pleomorfinen korkea-asteinen sarkooma ("pahanlaatuinen fibroottinen histiosytooma")

  • Leiomyosarkooma

  • Liposarkooma (myksoidiliposarkooma, erilaistumaton liposarkooma, pleomorfinen liposarkooma)
  • Pahanlaatuinen glomuskasvain
  • Rabdomyosarkooma, alveolaarinen tai pleomorfinen (pois lukien alkio)
  • Vaskulaarinen sarkooma (angiosarkooma)
  • Synoviaalinen sarkooma
  • Korkea-asteen sarkooma, ei toisin määritelty (NOS)
  • Pahanlaatuiset ääreishermon tuppikasvaimet
  • Muut sarkoomatyypit (ei lueteltu kelpaamattomiksi), jos koordinoiva tutkija/tutkimuskoordinaattori on hyväksynyt sen.

Lukuun ottamatta:

Epävarma erilaistuminen (epitelioidi, keuhkorakkuloiden pehmeä osa, kirkas solu, desmoplastinen pieni pyöreä solu, pahanlaatuinen mesenkymooma, PEComa), kondrosarkooma, Ewing-sarkoomat/PNET, chordoma, pahanlaatuiset yksinäiset kuitukasvaimet, alkion tulehdus, rabdomyosarkooma, osteosarkooma, gastrosarkooma, proabrosarkooma, proabrosarkooma myofibroblastinen sarkooma (matala-aste), neuroblastooma, pahanlaatuinen mesoteliooma ja kohdun mesodermaaliset sekakasvaimet (tutkimukseen osallistuminen perustuu paikalliseen histopatologiseen diagnoosiin). 5. Metastaattinen tai paikallisesti edennyt STS, jota ei voida muuttaa leikkaukseksi parantavalla tarkoituksella.

6. Ei aikaisempaa hoitolinjaa edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon. 7. ECOG-suorituskykytila ​​0-2 8. Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus (vähintään yksi yksiulotteisesti mitattavissa oleva kohdeleesio TT-skannauksella tai MRI:llä) vasteen arviointikriteerien kiinteiden kasvaimien (RECIST 1.1) mukaisesti, ovat kelvollisia.

9. Jos metastaattisille leesioille on annettu aiempaa palliatiivista sädehoitoa: joko ≥ 1 mitattavissa oleva leesio jää sädekentän ulkopuolelle tai ainoa leesio täyttää RECIST 1.1 -kriteerit etenemiselle tutkimukseen tullessa.

10. Potilaat, joiden luuvauriot ovat ainoa mitattavissa oleva leesio, ovat kelvollisia edellyttäen, että leesiot koostuvat pehmytkudoksesta, joka on mitattavissa TT:llä tai MRI:llä.

11. Aikaisempi sädehoito ja leikkaus ovat sallittuja, jos ne on suoritettu 4 viikkoa (pieni leikkaus ja luukivun lievittävä sädehoito: 2 viikkoa) ennen hoidon aloittamista ja potilas on toipunut myrkyllisistä vaikutuksista.

12. Riittävä verenkuva, maksaentsyymit ja munuaisten toiminta:

• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3)
• Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN

• Seerumin kreatiniini CL > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi 13. Riittävä sydämen toiminta (vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % ECHO:n arvioimana) 14. Naispuolisten koehenkilöiden on oltava lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: ≥60-vuotiaita, eikä kuukautisia ole ≥ 1 vuoteen ilman vaihtoehtoinen lääketieteellinen syy; TAI anamneesi kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohtimien ligataatio, TAI bilateraalinen munanpoisto) tai sinulla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen osallistumisen yhteydessä.

  15. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Potilaat, jotka soveltuvat antrasykliineihin perustuviin yhdistelmähoitoihin 2. Sydäntapahtumat, kuten rytmihäiriöt, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, apopleksia, keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa 3. Keskimääräinen QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettu kolmesta EKG:stä Frederician korjausta käyttäen 4. Hallitsematon vaikea verenpaine (diastolisen verenpaineen epäonnistuminen laskea alle 100 mmHg:n ja systolinen verenpaine > 160 mmHg) 5. Aiempi pahanlaatuisuus (muu kuin STS), joka joko etenee tai vaatii aktiivisuutta hoitoon.

Poikkeuksia ovat: ihon tyvisolusyöpä, preinvasiivinen kohdunkaulan syöpä, T1a- tai T1b-eturauhassyöpä tai pinnallinen virtsarakon kasvain [Ta, Tis ja T1].

6. Aiemmat tai kliiniset todisteet keskushermoston etäpesäkkeistä

Poikkeuksia ovat: Kohteet, jotka ovat käyneet läpi paikallisen hoidon ja jotka täyttävät molemmat seuraavista kriteereistä:

1. ovat oireettomia ja

2. ei tarvitse steroideja 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Seulonta keskushermostokuvauksella (CT tai MRI) vaaditaan vain, jos se on kliinisesti aiheellista tai jos potilaalla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä. 7. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. HUOMAA: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.

   8. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus) 9. Aiempi primaarinen immuunipuutos 10. Allogeenisen elinsiirron historia 11. Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille (yksin tai yhdistelmänä), doksorubisiinille tai jollekin valmisteen aineosalle 12. Lääkkeet, joiden tiedetään häiritsevän mitä tahansa tutkimuksessa käytettyä ainetta.

   13. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan todisteita akuutti tai krooninen hepatiitti B, C-hepatiitti tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

   14. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

   15. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys > CTCAE-aste 2 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti koordinoivan tutkijan kanssa kuultuaan.

   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon (tarvittaessa), voidaan ottaa mukaan vasta koordinoivan tutkijan kanssa kuultuaan.

     16. Mikä tahansa aikaisempi asteen ≥3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapian hoidon aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > Grade 1 17. Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia 18. Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin saamisesta 19. Naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa) 20. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa 21. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 30 päivän aikana ennen sisällyttämistä 22. Mikä tahansa aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1- tai CTLA-4-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi ja tremelimunabi 23. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia 24. Viimeisen syövän vastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) vastaanotto ≤ 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai ≤ 4 puolikasta annettavan aineen käyttöikää, kumpi tulee ensin.

     25. Aikaisempi ilmoittautuminen tai satunnaistaminen tässä tutkimuksessa (ei sisällä seulonnan epäonnistumista).

     26. Potilas, joka on vangittu tai tahattomasti laitettu laitokseen tuomioistuimen tai viranomaisten määräyksellä (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Potilaat, jotka eivät voi antaa suostumustaan, koska he eivät ymmärrä kliinisen tutkimuksen luonnetta, merkitystä ja seurauksia eivätkä siksi voi muodostaa rationaalista tarkoitusta tosiasioiden valossa [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].