Durvalumab e Tremelimumab rispetto a Doxorubicina in pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico (MEDISARC)

Criterio di inclusione:

• 1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening 2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio 3. Corpo peso > 30 kg all'inclusione nello studio 4. Diagnosi istologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli metastatico o avanzato di grado intermedio o alto [secondo il punteggio FNCLCC; intermedio = punteggio di grado 2 di 4-5 punti, grado alto = punteggio di grado 3 di 6-8 punti] con progressione della malattia entro 6 mesi prima dell'inclusione nello studio:

  • Fibrosarcoma

  • Sarcoma pleomorfo di alto grado ("istiocitoma fibroso maligno")

  • Leiomiosarcoma

  • Liposarcoma (liposarcoma mixoide, liposarcoma dedifferenziato, liposarcoma pleomorfo)
  • Tumore glomico maligno
  • Rabdomiosarcoma, alveolare o pleomorfo (escluso embrionale)
  • Sarcoma vascolare (angiosarcoma)
  • Sarcoma sinoviale
  • Sarcoma di alto grado, non altrimenti specificato (NAS)
  • Tumori maligni della guaina dei nervi periferici
  • Altri tipi di sarcoma (non elencati come non ammissibili), se approvati dallo sperimentatore coordinatore/coordinatore dello studio.

Escluso:

Differenziazione incerta (epitelioide, parte molle alveolare, cellule chiare, piccole cellule rotonde desmoplastiche, mesenchimoma maligno, PEComa), condrosarcoma, sarcomi di Ewing/PNET, cordoma, tumori fibrosi solitari maligni, rabdomiosarcoma embrionale, osteosarcoma, tumori stromali gastrointestinali, dermatofibrosarcoma protuberans, infiammatori sarcoma miofibroblastico (di basso grado), neuroblastoma, mesotelioma maligno e tumori mesodermici misti dell'utero (l'inclusione nello studio si basa sulla diagnosi istopatologica locale). 5. STS metastatico o localmente avanzato, non modificabile con intervento chirurgico con intento curativo.

6. Nessuna linea di trattamento precedente per malattia avanzata o metastatica. 7. Performance status ECOG 0-2 8. I pazienti con malattia misurabile (almeno una lesione bersaglio misurabile unidimensionalmente mediante TAC o risonanza magnetica) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) sono ammissibili.

9. Se una precedente radioterapia palliativa e' stata somministrata a lesioni metastatiche: o ≥1 lesione misurabile rimane al di fuori del campo radioattivo o l'unica lesione soddisfa i criteri RECIST 1.1 per la progressione all'ingresso nello studio.

10. I pazienti con lesioni ossee come unica lesione misurabile sono ammissibili, a condizione che le lesioni siano costituite da tessuto molle, misurabile tramite TC o RM.

11. La radioterapia e la chirurgia precedenti sono consentite se completate 4 settimane (per chirurgia minore e radioterapia palliativa per dolore osseo: 2 settimane) prima dell'inizio del trattamento e il paziente si è ripreso dagli effetti tossici.

12. Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati:

• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN. Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN

• Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina 13. Adeguata funzionalità cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% come valutato da ECHO) 14. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.

  15. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti idonei per terapie combinate a base di antracicline 2. Eventi cardiaci quali aritmie, infarto del miocardio, CHF, apoplessia, embolia polmonare nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento in studio 3. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolati da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia 4. Ipertensione severa non controllata (mancato calo della pressione arteriosa diastolica al di sotto di 100 mmHg e pressione arteriosa sistolica >160 mmHg) 5. Pregresso tumore maligno (diverso da STS) che progredisce o richiede trattamento.

Le eccezioni sono: carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma pre-invasivo della cervice, carcinoma prostatico T1a o T1b o tumore superficiale della vescica [Ta, Tis e T1].

6. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del SNC

Le eccezioni sono: Soggetti che hanno completato la terapia locale e che soddisfano entrambi i seguenti criteri:

1. sono asintomatici e

2. non hanno bisogno di steroidi 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Lo screening con imaging del SNC (TC o RM) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC 7. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).

   8. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa) 9. Storia di immunodeficienza primaria 10. Storia del trapianto d'organo allogenico 11. Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab (da solo o in combinazione), doxorubicina o uno qualsiasi dei componenti dei prodotti 12. Farmaco noto per interferire con uno qualsiasi degli agenti applicati nello studio.

   13. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.

   14. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

   15. Qualsiasi tossicità irrisolta> Grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.

   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab (se applicabile) possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.

     16. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto> Grado 1 17. Anamnesi nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi 18. Ricevimento di vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab 19. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) 20. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio 21. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione 22. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1 o CTLA-4, inclusi durvalumab e tremelimunab 23. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente 24. Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio o ≤4 emi- vite dell'agente amministrato, che mai viene prima.

     25. Precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio (non include il fallimento dello screening).

     26. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].