Durvalumab y Tremelimumab en comparación con doxorrubicina en pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado o metastásico (MEDISARC)

Criterios de inclusión:

• 1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección 2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio 3. Cuerpo peso > 30 kg al momento de la inclusión en el estudio 4. Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejido blando metastásico o avanzado de grado intermedio o alto [según la puntuación FNCLCC; intermedio = puntaje de grado 2 de 4 a 5 puntos, grado alto = puntaje de grado 3 de 6 a 8 puntos] con progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio:

  • Fibrosarcoma

  • Sarcoma pleomórfico de alto grado ("histiocitoma fibroso maligno")

  • Leiomiosarcoma

  • Liposarcoma (liposarcoma mixoide, liposarcoma desdiferenciado, liposarcoma pleomórfico)
  • Tumor glómico maligno
  • Rabdomiosarcoma, alveolar o pleomórfico (excluyendo embrionario)
  • Sarcoma vascular (angiosarcoma)
  • sarcoma sinovial
  • Sarcoma de alto grado, no especificado (NOS)
  • Tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos
  • Otros tipos de sarcoma (no enumerados como no elegibles), si lo aprueba el investigador coordinador/coordinador del estudio.

Excluyendo:

Diferenciación incierta (epitelioide, parte blanda alveolar, células claras, células redondas pequeñas desmoplásicas, mesenquimoma maligno, PEComa), condrosarcoma, sarcomas de Ewing/PNET, cordoma, tumores fibrosos solitarios malignos, rabdomiosarcoma embrionario, osteosarcoma, tumores del estroma gastrointestinal, dermatofibrosarcoma protuberans, inflamatorio sarcoma miofibroblástico (grado bajo), neuroblastoma, mesotelioma maligno y tumores mesodérmicos mixtos del útero (la inclusión en el estudio se basa en el diagnóstico histopatológico local). 5. STB metastásico o localmente avanzado, no susceptible de cirugía con intención curativa.

6. Sin línea de tratamiento previo para enfermedad avanzada o metastásica. 7. Estado funcional ECOG 0-2 8. Los pacientes con enfermedad medible (al menos una lesión diana medible unidimensionalmente mediante tomografía computarizada o resonancia magnética) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) son elegibles.

9. Si se ha administrado radioterapia paliativa previa a lesiones metastásicas: ≥ 1 lesión medible permanece fuera del campo de radiación o la única lesión cumple con los criterios RECIST 1.1 para la progresión al ingresar al estudio.

10. Los pacientes con lesiones óseas como la única lesión medible son elegibles, siempre que las lesiones consistan en tejido blando, que se puede medir mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.

11. Se permite la radioterapia y la cirugía previas si se completaron 4 semanas (para cirugía menor y radioterapia paliativa para el dolor óseo: 2 semanas) antes del inicio del tratamiento y el paciente se recuperó de los efectos tóxicos.

12. Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN

• CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina 13. Función cardíaca adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50 % según la evaluación de ECHO) 14. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥60 años y sin menstruación durante ≥1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.

  15. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• 1. Pacientes aptos para terapias combinadas basadas en antraciclinas 2. Eventos cardíacos como arritmias, infarto de miocardio, ICC, apoplejía, embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio 3. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia 4. Hipertensión severa no controlada (presión arterial diastólica que no cae por debajo de 100 mmHg y presión arterial sistólica >160 mmHg) 5. Neoplasia maligna previa (que no sea STS) que progresa o requiere tratamiento.

Las excepciones son: cáncer de células basales de la piel, cáncer preinvasivo del cuello uterino, carcinoma de próstata T1a o T1b o tumor superficial de la vejiga [Ta, Tis y T1].

6. Historia o evidencia clínica de metástasis en el SNC

Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes:

1. son asintomáticos y

2. no tienen necesidad de esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Se requiere la detección con imágenes del SNC (TC o RM) solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC. 7. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).

   8. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) 9. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria 10. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos 11. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab (solo o en combinación), doxorrubicina o cualquiera de los componentes de los productos 12. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.

   13. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

   14. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

   15. Cualquier toxicidad no resuelta > grado CTCAE 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Investigador Coordinador.

   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab (si corresponde) pueden incluirse solo después de consultar con el investigador coordinador.

     16. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis 18. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab 19. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de fracaso de menos del 1% por año) 20. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio 21. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión 22. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 o CTLA-4, incluidos durvalumab y tremelimunab 23. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente 24. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o ≤ 4 medias vidas del agente administrado, lo que ocurra primero.

     25. Inscripción previa o aleatorización en el presente estudio (no incluye fallas en la detección).

     26. Paciente que haya sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].