Durvalumab og Tremelimumab sammenlignet med doksorubicin hos pasienter med avansert eller metastatisk bløtvevssarkom (MEDISARC)

Inklusjonskriterier:

• 1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer 2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart 3. Kropp vekt > 30 kg ved studieinkludering 4. Histologisk bekreftet diagnose av metastatisk eller avansert bløtvevssarkom av middels eller høy grad [i henhold til FNCLCC-score; middels=grad 2 poengsum på 4-5 poeng, høy karakter = karakter 3 poengsum på 6-8 poeng] med sykdomsprogresjon innen 6 måneder før studieinkludering:

  • Fibrosarkom

  • Pleomorft høygradig sarkom ("malignt fibrøst histiocytom")

  • Leiomyosarkom

  • Liposarkom (myxoid liposarkom, dedifferensiert liposarkom, pleomorft liposarkom)
  • Ondartet glomustumor
  • Rhabdomyosarkom, alveolært eller pleomorft (unntatt embryonalt)
  • Vaskulært sarkom (angiosarkom)
  • Synovialt sarkom
  • Høygradig sarkom, ikke annet spesifisert (NOS)
  • Ondartede svulster i perifer nerveskjede
  • Andre typer sarkom (ikke oppført som ikke-kvalifisert), hvis godkjent av koordinerende etterforsker/studiekoordinator.

Ekskluderer:

Usikker differensiering (epiteloid, alveolar myk del, klarcelle, desmoplastisk små rundcelle, ondartet mesenchymom, PEComa), kondrosarkom, Ewing sarkomer/PNET, kordomer, ondartede solitære fibrøse svulster, embryonal rabdomyosarkom, rabdomyosarcoma, ostromat, gastroinflammatorisk svulst. myofibroblastisk sarkom (lavgradig), nevroblastom, ondartet mesotheliom og blandede mesodermale svulster i livmoren (inkludering av studien er basert på lokal histopatologisk diagnose). 5. Metastatisk eller lokalt avansert STS, kan ikke endres til kirurgi med kurativ intensjon.

6. Ingen tidligere behandlingslinje for avansert eller metastatisk sykdom. 7. ECOG-ytelsesstatus 0-2 8. Pasienter med målbar sykdom (minst én endimensjonalt målbar mållesjon ved CT-skanning eller MR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) er kvalifisert.

9. Hvis tidligere palliativ strålebehandling har blitt gitt til metastatiske lesjoner: enten ≥1 målbar lesjon forblir utenfor strålefeltet eller den eneste lesjonen oppfyller RECIST 1.1-kriteriene for progresjon ved studiestart.

10. Pasienter med beinlesjoner som eneste målbare lesjon er kvalifisert, forutsatt at lesjoner består av bløtvev, som kan måles via CT eller MR.

11. Forutgående strålebehandling og kirurgi er tillatt hvis den er fullført 4 uker (for mindre kirurgi og palliativ strålebehandling for beinsmerter: 2 uker) før behandlingsstart og pasienten er frisk etter toksiske effekter.

12. Tilstrekkelig blodtall, leverenzymer og nyrefunksjon:

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN

• Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance 13. Tilstrekkelig hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 % som vurdert av ECHO) 14. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal i anamnesen: ≥60 år og ingen menstruasjon i ≥1 år uten en alternativ medisinsk årsak, ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.

  15. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Pasienter som er egnet for antracyklinbasert kombinasjonsbehandling 2. Hjertehendelser som arytmier, hjerteinfarkt, CHF, apopleksi, lungeemboli innen 6 måneder før studiebehandling 3. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon 4. Ukontrollert alvorlig hypertensjon (manglende diastolisk blodtrykk faller under 100 mmHg og systolisk blodtrykk >160 mmHg) 5. Tidligere malignitet (annet enn STS) som enten utvikler seg eller krever aktiv behandling.

Unntak er: basalcellekreft i huden, pre-invasiv kreft i livmorhalsen, T1a eller T1b prostatakarsinom eller overfladisk blæresvulst [Ta, Tis og T1].

6. Anamnese eller kliniske bevis på CNS-metastaser

Unntak er: Personer som har fullført lokal terapi og som oppfyller begge følgende kriterier:

1. er asymptomatiske og

2. har ikke behov for steroider 6 uker før studiestart. Screening med CNS-avbildning (CT eller MR) er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis personen har en historie med CNS-metastaser 7. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.

   8. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt) 9. Anamnese med primær immunsvikt 10. Historie om allogen organtransplantasjon 11. Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab (alene eller i kombinasjon), doksorubicin eller noen av bestanddelene i produktene 12. Medisinering som er kjent for å forstyrre noen av midlene som ble brukt i studien.

   13. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødningsdiateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

   14. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose med studiemedisin. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

   15. Eventuell uløst toksisitet >CTCAE grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med koordinerende etterforsker.

   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab (hvis aktuelt), kan bare inkluderes etter konsultasjon med koordinerende etterforsker.

     16. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har fått et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1 17. Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose 18. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab 19. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensiale som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens på mindre enn 1 % per år) 20. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater 21. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene før inkludering 22. Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1- eller CTLA-4-hemmer, inkludert durvalumab og tremelimunab 23. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroid 24. Mottak av siste dose av anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) ≤ 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller ≤4 halv- levetiden til det administrerte midlet, hva som kommer først.

     25. Tidligere påmelding eller randomisering i denne studien (inkluderer ikke screeningsvikt).

     26. Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].