Durvalumabe e Tremelimumabe Comparados à Doxorrubicina em Pacientes com Sarcoma de Partes Moles Avançado ou Metastático (MEDISARC)

Critério de inclusão:

• 1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem 2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo 3. Corpo peso > 30kg na inclusão no estudo 4. Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma metastático ou avançado de partes moles de grau intermediário ou alto [de acordo com o escore FNCLCC; intermediário = pontuação de grau 2 de 4-5 pontos, alto grau = pontuação de grau 3 de 6-8 pontos] com progressão da doença dentro de 6 meses antes da inclusão no estudo:

  • Fibrossarcoma

  • Sarcoma pleomórfico de alto grau ("histiocitoma fibroso maligno")

  • Leiomiossarcoma

  • Lipossarcoma (lipossarcoma mixóide, lipossarcoma desdiferenciado, lipossarcoma pleomórfico)
  • Tumor glômico maligno
  • Rabdomiossarcoma, alveolar ou pleomórfico (excluindo embrionário)
  • Sarcoma vascular (angiossarcoma)
  • sarcoma sinovial
  • Sarcoma de alto grau, não especificado de outra forma (NOS)
  • Tumores malignos da bainha do nervo periférico
  • Outros tipos de sarcoma (não listados como inelegíveis), se aprovados pelo investigador coordenador/coordenador do estudo.

Excluindo:

Diferenciação incerta (epitelioide, partes moles alveolares, células claras, pequenas células redondas desmoplásicas, mesenquimoma maligno, PEComa), condrossarcoma, sarcoma de Ewing/PNET, cordoma, tumores fibrosos solitários malignos, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma, tumores estromais gastrointestinais, dermatofibrossarcoma protuberante, inflamatório sarcoma miofibroblástico (de baixo grau), neuroblastoma, mesotelioma maligno e tumores mesodérmicos mistos do útero (a inclusão no estudo é baseada no diagnóstico histopatológico local). 5. STS metastático ou localmente avançado, não passível de cirurgia com intenção curativa.

6. Nenhuma linha de tratamento anterior para doença avançada ou metastática. 7. ECOG performance status 0-2 8. Pacientes com doença mensurável (pelo menos uma lesão alvo mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada ou ressonância magnética) de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1) são elegíveis.

9. Se a radioterapia paliativa anterior tiver sido administrada a lesões metastáticas: ≥1 lesão mensurável permanece fora do campo de radiação ou a única lesão atende aos critérios RECIST 1.1 para progressão na entrada do estudo.

10. Pacientes com lesões ósseas como a única lesão mensurável são elegíveis, desde que as lesões consistam em tecidos moles, mensuráveis ​​por TC ou RM.

11. Radioterapia e cirurgia prévias são permitidas se concluídas 4 semanas (para pequenas cirurgias e radioterapia paliativa para dores ósseas: 2 semanas) antes do início do tratamento e o paciente se recuperou dos efeitos tóxicos.

12. Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN

• Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina 13. Função cardíaca adequada (fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% conforme avaliado por ECO) 14. As mulheres devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos e sem menstruação por ≥1 ano sem causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.

  15. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• 1. Pacientes adequados para terapias combinadas baseadas em antraciclinas 2. Eventos cardíacos como arritmias, infarto do miocárdio, ICC, apoplexia, embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo 3. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fredericia 4. Hipertensão grave não controlada (falha da pressão arterial diastólica em cair abaixo de 100 mmHg e pressão arterial sistólica >160 mmHg) 5. Malignidade anterior (exceto STS) que progride ou requer atividade tratamento.

As exceções são: câncer basocelular da pele, câncer pré-invasivo do colo do útero, carcinoma de próstata T1a ou T1b ou tumor superficial da bexiga [Ta, Tis e T1].

6. Histórico ou evidência clínica de metástases no SNC

As exceções são: Indivíduos que concluíram a terapia local e que atendem a ambos os critérios a seguir:

1. são assintomáticos e

2. não têm necessidade de esteróides 6 semanas antes do início do tratamento do estudo. A triagem com imagem do SNC (TC ou MRI) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver um histórico de metástases do SNC 7. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.

   8. Doença inflamatória intestinal ativa ou prévia documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) 9. História de imunodeficiência primária 10. Histórico de transplante alogênico de órgãos 11. História de hipersensibilidade a durvalumab, tremelimumab (isolado ou em combinação), doxorrubicina ou qualquer um dos constituintes dos produtos 12. Medicação que sabidamente interfere com qualquer um dos agentes aplicados no ensaio.

   13. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.

   14. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

   15. Qualquer toxicidade não resolvida >CTCAE grau 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Investigador Coordenador.

   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe (se aplicável) podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador Coordenador.

     16. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1 17. História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose 18. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe 19. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano) 20. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo 21. Participação em outro estudo clínico com produto experimental nos últimos 30 dias antes da inclusão 22. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4, incluindo durvalumabe e tremelimunabe 23. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente 24. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou ≤4 semi- vidas do agente administrado, o que ocorrer primeiro.

     25. Inscrição prévia ou randomização no presente estudo (não inclui falha na triagem).

     26. Paciente que tenha sido encarcerado ou involuntariamente internado por ordem judicial ou pelas autoridades (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Pacientes incapazes de consentir porque não compreendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].