Durvalumab och Tremelimumab jämfört med doxorubicin hos patienter med avancerad eller metastaserad mjukdelssarkom (MEDISARC)

Inklusionskriterier:

• 1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (EU:s datasekretessdirektiv i EU) erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar 2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiens inträde 3. Kropp vikt > 30 kg vid studieinkludering 4. Histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande eller avancerad mjukdelssarkom av mellan- eller höggrad [enligt FNCLCC-poäng; intermediate=grad 2 poäng på 4-5 poäng, hög betyg = grad 3 poäng på 6-8 poäng] med sjukdomsprogression inom 6 månader före studiens inkludering:

  • Fibrosarkom

  • Pleomorft höggradigt sarkom ("malignt fibröst histiocytom")

  • Leiomyosarkom

  • Liposarkom (myxoid liposarkom, dedifferentierat liposarkom, pleomorft liposarkom)
  • Malign glomustumör
  • Rabdomyosarkom, alveolärt eller pleomorft (exklusive embryonalt)
  • Vaskulärt sarkom (angiosarkom)
  • Synovialt sarkom
  • Höggradigt sarkom, ej annat specificerat (NOS)
  • Maligna tumörer i perifer nervhölje
  • Andra typer av sarkom (ej listade som olämpliga), om de godkänns av den samordnande utredaren/studiekoordinatorn.

Exklusive:

Osäker differentiering (epiteloid, alveolär mjuk del, klarcell, desmoplastisk liten rund cell, malignt mesenkymom, PEComa), kondrosarkom, Ewing sarkom/PNET, kordom, maligna solitära fibrösa tumörer, embryonala rabdomyosarkom, rabdomyosarkom, ostromeosarkom, prostromeosarkom myofibroblastisk sarkom (låggradig), neuroblastom, malignt mesoteliom och blandade mesodermala tumörer i livmodern (studien baseras på lokal histopatologisk diagnos). 5. Metastaserande eller lokalt avancerad STS, kan inte ändras till operation med kurativ avsikt.

6. Ingen tidigare behandlingslinje för avancerad eller metastaserad sjukdom. 7. ECOG-prestandastatus 0-2 8. Patienter med mätbar sjukdom (minst en endimensionellt mätbar målskada med CT-skanning eller MRI) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) är berättigade.

9. Om tidigare palliativ strålbehandling har givits mot metastaserande lesioner: antingen ≥1 mätbar lesion kvarstår utanför strålningsfältet eller så uppfyller den enda lesionen RECIST 1.1-kriterierna för progression vid studiestart.

10. Patienter med benskador som enda mätbara lesioner är berättigade, förutsatt att lesioner består av mjukvävnad, som är mätbar via CT eller MRT.

11. Tidigare strålbehandling och operation är tillåten om den genomförts 4 veckor (för mindre operation och palliativ strålbehandling för skelettsmärta: 2 veckor) före behandlingsstart och patienten återhämtat sig från toxiska effekter.

12. Adekvat blodvärde, leverenzymer och njurfunktion:

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤ 5x ULN

• Serumkreatinin CL>40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance 13. Tillräcklig hjärtfunktion (vänster kammare ejektionsfraktion ≥50 % enligt ECHO bedömd) 14. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausal i anamnesen: ≥60 år och ingen mens i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak, ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid inträde i studien.

  15. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• 1. Patienter som är lämpliga för antracyklinbaserad kombinationsbehandling 2. Hjärthändelser såsom arytmier, hjärtinfarkt, CHF, apopleksi, lungemboli inom 6 månader före studiebehandling 3. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias korrigering 4. Okontrollerad svår hypertoni (misslyckande av att diastoliskt blodtryck faller under 100 mmHg och systoliskt blodtryck >160 mmHg) 5. Tidigare malignitet (annan än STS) som antingen fortskrider eller kräver aktiv behandling.

Undantag är: basalcellscancer i huden, pre-invasiv cancer i livmoderhalsen, T1a eller T1b prostatakarcinom eller ytlig blåstumör [Ta, Tis och T1].

6. Historik eller kliniska bevis på CNS-metastaser

Undantag är: Försökspersoner som har genomgått lokal terapi och som uppfyller båda följande kriterier:

1. är asymtomatiska och

2. har inget behov av steroider 6 veckor före start av studiebehandling. Screening med CNS-avbildning (CT eller MRI) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser 7. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.

   8. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit) 9. Historik med primär immunbrist 10. Historik om allogen organtransplantation 11. Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab (enbart eller i kombination), doxorubicin eller någon av beståndsdelarna i produkterna 12. Läkemedel som är känt för att störa något av de medel som används i prövningen.

   13. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

   14. Större kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) inom 28 dagar före den första dosen av studiemedicinering. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.

   15. Eventuell olöst toxicitet >CTCAE grad 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med den samordnande utredaren.

   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab (om tillämpligt) får endast inkluderas efter samråd med den samordnande utredaren.

     16. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE >Grad 1 17. Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos 18. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab 19. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod (felfrekvens på mindre än 1 % per år) 20. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat 21. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 30 dagarna före inkludering 22. All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1- eller CTLA-4-hämmare, inklusive durvalumab och tremelimunab 23. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en motsvarande kortikosteroid 24. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) ≤ 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller ≤4 halv- livslängden för det administrerade medlet, vilket någonsin kommer först.

     25. Tidigare registrering eller randomisering i denna studie (inkluderar inte screeningmisslyckande).

     26. Patient som har varit fängslad eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheter (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Patienter som inte kan ge sitt samtycke eftersom de inte förstår den kliniska prövningens natur, betydelse och konsekvenser och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].