Durvalumab und Tremelimumab im Vergleich zu Doxorubicin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom (MEDISARC)

Einschlusskriterien:

• 1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurden. 2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts 3. Körper Gewicht > 30 kg bei Studieneinschluss 4. Histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder fortgeschrittenen Weichteilsarkoms mittleren oder hohen Grades [gemäß FNCLCC-Score; mittel = Grad 2 Punktzahl von 4-5 Punkten, hochgradig = Grad 3 Punktzahl von 6-8 Punkten] mit Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss:

  • Fibrosarkom

  • Pleomorphes hochgradiges Sarkom („malignes fibröses Histiozytom“)

  • Leiomyosarkom

  • Liposarkom (myxoides Liposarkom, dedifferenziertes Liposarkom, pleomorphes Liposarkom)
  • Bösartiger Glomustumor
  • Rhabdomyosarkom, alveolär oder pleomorph (außer embryonal)
  • Gefäßsarkom (Angiosarkom)
  • Synoviales Sarkom
  • Hochgradiges Sarkom, nicht anders spezifiziert (NOS)
  • Bösartige periphere Nervenscheidentumoren
  • Andere Arten von Sarkomen (nicht als nicht geeignet aufgeführt), wenn vom koordinierenden Prüfarzt / Studienkoordinator genehmigt.

Ausschließlich:

Unsichere Differenzierung (Epitheloide, alveoläre Weichteile, klare Zellen, desmoplastische kleine Rundzellen, malignes Mesenchym, PEComa), Chondrosarkom, Ewing-Sarkome/PNET, Chordom, maligne solitäre fibröse Tumoren, embryonales Rhabdomyosarkom, Osteosarkom, gastrointestinale Stromatumoren, Dermatofibrosarcoma protuberans, entzündlich Myofibroblastisches Sarkom (niedriggradig), Neuroblastom, malignes Mesotheliom und gemischte mesodermale Tumoren des Uterus (Einschluss in die Studie basiert auf lokaler histopathologischer Diagnose). 5. Metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes STS, das nicht einer Operation mit kurativer Absicht unterzogen werden kann.

6. Keine vorherige Behandlungslinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen. 7. ECOG-Leistungsstatus 0-2 8. Patienten mit messbarer Erkrankung (mindestens eine eindimensional messbare Zielläsion durch CT-Scan oder MRT) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) sind teilnahmeberechtigt.

9. Wenn metastasierende Läsionen zuvor einer palliativen Strahlentherapie unterzogen wurden: Entweder bleibt ≥ 1 messbare Läsion außerhalb des Strahlungsfelds oder die einzige Läsion erfüllt die RECIST 1.1-Kriterien für eine Progression bei Studieneintritt.

10. Patienten mit Knochenläsionen als einzige messbare Läsion sind förderfähig, vorausgesetzt, dass die Läsionen aus Weichgewebe bestehen, was mittels CT oder MRT messbar ist.

11. Vorherige Strahlentherapie und Operation sind zulässig, wenn sie 4 Wochen (bei kleineren Operationen und palliativer Strahlentherapie bei Knochenschmerzen: 2 Wochen) vor Beginn der Behandlung abgeschlossen sind und sich der Patient von den toxischen Wirkungen erholt hat.

12. Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion:

• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein

• Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance 13. Angemessene Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %, wie von ECHO bewertet) 14. Weibliche Probanden müssen entweder nicht reproduktiv sein (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne an alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

  15. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten, die für Anthrazyklin-basierte Kombinationstherapien geeignet sind 2. Herzereignisse wie Arrhythmien, Myokardinfarkt, CHF, Apoplexie, Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung 3. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur 4. Unkontrollierte schwere Hypertonie (der diastolische Blutdruck fällt nicht unter 100 mmHg und der systolische Blutdruck > 160 mmHg) 5. Frühere Malignität (außer STS), die entweder fortschreitet oder aktiv werden muss Behandlung.

Ausnahmen sind: Basalzellkrebs der Haut, präinvasiver Gebärmutterhalskrebs, T1a- oder T1b-Prostatakarzinom oder oberflächlicher Blasentumor [Ta, Tis und T1].

6. Anamnese oder klinischer Nachweis von ZNS-Metastasen

Ausnahmen sind: Probanden, die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und die beide der folgenden Kriterien erfüllen:

1. sind asymptomatisch u

2. 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keinen Bedarf an Steroiden haben. Ein Screening mit ZNS-Bildgebung (CT oder MRT) ist nur erforderlich, wenn es klinisch indiziert ist oder wenn das Subjekt eine Vorgeschichte von ZNS-Metastasen hat. 7. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.

   8. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) 9. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche 10. Geschichte der allogenen Organtransplantation 11. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab (allein oder in Kombination), Doxorubicin oder einen der Bestandteile der Produkte 12. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit einem der in der Studie verwendeten Wirkstoffe interferieren.

   13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive blutende Diathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen dafür haben akute oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

   14. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

   15. Jede ungelöste Toxizität > CTCAE-Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt von Fall zu Fall beurteilt.

   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab (falls zutreffend) verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt eingeschlossen werden.

     16. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1 17. Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose 18. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab 19. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) 20. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde 21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor Einschluss 22. Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Durvalumab und Tremelimunab 23. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids 24. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder ≤ 4 Halb- Lebensdauer des verabreichten Mittels, je nachdem, was zuerst eintritt.

     25. Frühere Aufnahme oder Randomisierung in die vorliegende Studie (schließt kein Screening-Versagen ein).

     26. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder zwangsweise eingewiesen wurde (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Patientinnen und Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].