Durvalumab og Tremelimumab sammenlignet med doxorubicin hos patienter med avanceret eller metastatisk bløddelssarkom (MEDISARC)

Inklusionskriterier:

• 1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer 2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for undersøgelsens indtræden 3. Krops vægt > 30 kg ved undersøgelsens inklusion 4. Histologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller fremskreden bløddelssarkom af mellem eller høj grad [ifølge FNCLCC-score; intermediate=grad 2 score på 4-5 point, høj karakter = grad 3 score på 6-8 point] med sygdomsprogression inden for 6 måneder før undersøgelsens inklusion:

  • Fibrosarkom

  • Pleomorft højgradigt sarkom ("malignt fibrøst histiocytom")

  • Leiomyosarkom

  • Liposarkom (myxoid liposarkom, dedifferentieret liposarkom, pleomorft liposarkom)
  • Ondartet glomus tumor
  • Rhabdomyosarkom, alveolært eller pleomorft (undtagen embryonalt)
  • Vaskulært sarkom (angiosarkom)
  • Synovialt sarkom
  • Højgradigt sarkom, ikke andet specificeret (NOS)
  • Maligne perifere nerveskedetumorer
  • Andre typer sarkom (ikke angivet som uegnede), hvis godkendt af den koordinerende efterforsker/studiekoordinator.

Ekskluderer:

Usikker differentiering (epiteloid, alveolær blød del, klar celle, desmoplastisk små rundcelle, malignt mesenchymom, PEComa), chondrosarcoma, Ewing sarcomer/PNET, chordoma, ondartede solitære fibrøse tumorer, embryonal rhabdomyosarcoma, prostrome-inflammatorisk der, gastroinflammatorisk der. myofibroblastisk sarkom (lavgradig), neuroblastom, malignt lungehindekræft og blandede mesodermale tumorer i livmoderen (Inklusionen af ​​undersøgelsen er baseret på lokal histopatologisk diagnose). 5. Metastatisk eller lokalt fremskreden STS, kan ikke ændres til operation med helbredende hensigt.

6. Ingen tidligere behandlingslinje for fremskreden eller metastatisk sygdom. 7. ECOG præstationsstatus 0-2 8. Patienter med målbar sygdom (mindst én endimensionelt målbar mållæsion ved CT-scanning eller MR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) er kvalificerede.

9. Hvis tidligere palliativ strålebehandling er blevet givet til metastatiske læsioner: enten forbliver ≥1 målbar læsion uden for strålefeltet, eller den eneste læsion opfylder RECIST 1.1-kriterierne for progression ved studiestart.

10. Patienter med knoglelæsioner som eneste målbare læsion er berettigede, forudsat at læsioner består af blødt væv, som kan måles via CT eller MR.

11. Forudgående strålebehandling og operation er tilladt, hvis den er afsluttet 4 uger (ved mindre kirurgi og palliativ strålebehandling mod knoglesmerter: 2 uger) før påbegyndelse af behandlingen og patienten er kommet sig efter toksiske virkninger.

12. Tilstrækkelig blodtal, leverenzymer og nyrefunktion:

• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)
• Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN

• Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance 13. Tilstrækkelig hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50 % vurderet af ECHO) 14. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: ≥60 år og ingen menstruation i ≥1 år uden en alternativ medicinsk årsag, ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved undersøgelsens start.

  15. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Patienter, der er egnede til antracyklin-baserede kombinationsbehandlinger 2. Hjertehændelser såsom arytmier, myokardieinfarkt, CHF, apopleksi, lungeemboli inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling 3. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) vha. Fredericias korrektion 4. Ukontrolleret svær hypertension (manglende diastolisk blodtryk falder til under 100 mmHg og systolisk blodtryk >160 mmHg) 5. Tidligere malignitet (andre end STS), som enten skrider frem eller kræver aktiv behandling.

Undtagelser er: basalcellekræft i huden, præ-invasiv kræft i livmoderhalsen, T1a eller T1b prostatacarcinom eller overfladisk blæretumor [Ta, Tis og T1].

6. Anamnese eller klinisk bevis for CNS-metastaser

Undtagelser er: Forsøgspersoner, der har gennemført lokal terapi, og som opfylder begge følgende kriterier:

1. er asymptomatiske og

2. ikke har behov for steroider 6 uger før start af studiebehandling. Screening med CNS-billeddannelse (CT eller MRI) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser. 7. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.

   8. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) 9. Anamnese med primær immundefekt 10. Historie om allogen organtransplantation 11. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab (alene eller i kombination), doxorubicin eller en hvilken som helst af produkternes bestanddele 12. Medicin, der vides at interferere med nogen af ​​de midler, der blev anvendt i forsøget.

   13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

   14. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

   15. Enhver uafklaret toksicitet >CTCAE grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den koordinerende investigator.

   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab (hvis relevant), må kun inkluderes efter konsultation med den koordinerende investigator.

     16. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE >grad 1 17. Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose 18. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab 19. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode (fejlprocent på mindre end 1 % om året) 20. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater 21. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 30 dage før inklusion 22. Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1- eller CTLA-4-hæmmer, inklusive durvalumab og tremelimunab 23. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid 24. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) ≤ 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller ≤4 halv- levetiden for det administrerede middel, hvad der nogensinde kommer først.

     25. Tidligere tilmelding eller randomisering i nærværende undersøgelse (omfatter ikke screeningsfejl).

     26. Patient, der er blevet fængslet eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].