Durvalumab en Tremelimumab vergeleken met doxorubicine bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd wekedelensarcoom (MEDISARC)

Inclusiecriteria:

• 1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensbescherming in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties 2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van deelname aan het onderzoek 3. Instantie gewicht > 30 kg bij opname in het onderzoek 4. Histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd of gevorderd wekedelensarcoom van gemiddelde of hoge graad [volgens FNCLCC-score; gemiddeld = graad 2 score van 4-5 punten, hoge graad = graad 3 score van 6-8 punten] met ziekteprogressie binnen 6 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek:

  • Fibrosarcoom

  • Pleomorf hooggradig sarcoom ("kwaadaardig fibreus histiocytoom")

  • Leiomyosarcoom

  • Liposarcoom (myxoïde liposarcoom, gededifferentieerd liposarcoom, pleomorf liposarcoom)
  • Kwaadaardige glomustumor
  • Rhabdomyosarcoom, alveolair of pleomorf (exclusief embryonaal)
  • Vasculair sarcoom (angiosarcoom)
  • Synoviaal sarcoom
  • Hooggradig sarcoom, niet anders gespecificeerd (NOS)
  • Kwaadaardige tumoren van de perifere zenuwschede
  • Andere soorten sarcoom (niet vermeld als niet-geschikt), indien goedgekeurd door de coördinerende onderzoeker / studiecoördinator.

Exclusief:

Onzekere differentiatie (epithelioïde, alveolair zacht gedeelte, heldere cellen, desmoplastische kleine ronde cellen, kwaadaardig mesenchymoom, PEComa), chondrosarcoom, Ewing-sarcomen/PNET, chordoom, kwaadaardige solitaire fibreuze tumoren, embryonaal rhabdomyosarcoom, osteosarcoom, gastro-intestinale stromale tumoren, dermatofibrosarcoma protuberans, inflammatoir myofibroblastisch sarcoom (laaggradig), neuroblastoom, kwaadaardig mesothelioom en gemengde mesodermale tumoren van de baarmoeder (opname in onderzoek is gebaseerd op lokale histopathologische diagnose). 5. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde STS, niet vatbaar voor chirurgie met curatieve intentie.

6. Geen eerdere behandelingslijn voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. 7. ECOG-prestatiestatus 0-2 8. Patiënten met meetbare ziekte (ten minste één eendimensionaal meetbare doellaesie door middel van CT-scan of MRI) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) komen in aanmerking.

9. Als er eerder palliatieve radiotherapie is gegeven aan gemetastaseerde laesies: ofwel blijft ≥1 meetbare laesie buiten het bestralingsveld of de enige laesie voldoet aan de RECIST 1.1-criteria voor progressie bij aanvang van het onderzoek.

10. Patiënten met botlaesies als enige meetbare laesie komen in aanmerking, mits de laesies bestaan ​​uit zacht weefsel, dat meetbaar is via CT of MRI.

11. Voorafgaande radiotherapie en chirurgie zijn toegestaan ​​indien voltooid 4 weken (voor kleine chirurgie en palliatieve radiotherapie voor botpijn: 2 weken) voorafgaand aan de start van de behandeling en de patiënt is hersteld van toxische effecten.

12. Adequaat bloedbeeld, leverenzymen en nierfunctie:

• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
• Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN. Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn

• Serumcreatinine CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring 13. Adequate hartfunctie (linkerventrikelejectiefractie ≥50% zoals beoordeeld door ECHO) 14. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel niet-reproductief potentieel hebben (dwz postmenopauzale geschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder een alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.

  15. De proefpersoon is bereid en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënten die geschikt zijn voor op anthracycline gebaseerde combinatietherapieën 2. Cardiale gebeurtenissen zoals aritmieën, myocardinfarct, CHF, apoplexie, longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling 3. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie 4. Ongecontroleerde ernstige hypertensie (niet onder 100 mmHg dalende diastolische bloeddruk en systolische bloeddruk >160 mmHg) 5. Eerdere maligniteit (anders dan STS) die voortschrijdt of actieve behandeling.

Uitzonderingen zijn: basaalcelkanker van de huid, pre-invasieve baarmoederhalskanker, prostaatcarcinoom T1a of T1b of oppervlakkige blaastumor [Ta, Tis en T1].

6. Geschiedenis of klinisch bewijs van CZS-metastasen

Uitzonderingen zijn: proefpersonen die lokale therapie hebben voltooid en die aan beide volgende criteria voldoen:

1. zijn asymptomatisch en

2. geen behoefte hebben aan steroïden 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Screening met CZS-beeldvorming (CT of MRI) is alleen nodig als dit klinisch geïndiceerd is of als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen. 7. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. OPMERKING: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.

   8. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) 9. Voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie 10. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie 11. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab (alleen of in combinatie), doxorubicine of een van de bestanddelen van de producten. 12. Medicatie waarvan bekend is dat deze interfereert met een van de in het onderzoek toegepaste middelen.

   13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat deze tekenen van acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.

   14. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

   15. Elke onopgeloste toxiciteit >CTCAE graad 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de coördinerend onderzoeker.

   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab (indien van toepassing) mogen alleen worden opgenomen na overleg met de coördinerend onderzoeker.

     16. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1 17. Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose 18. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab 19. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage van minder dan 1% per jaar) 20. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren 21. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 30 dagen vóór opname 22. Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1- of CTLA-4-remmer, inclusief durvalumab en tremelimunab 23. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd 24. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤ 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of ≤4 half- levens van de toegediende agent, wat het eerst komt.

     25. Eerdere inschrijving of randomisatie in de huidige studie (exclusief falen van screening).

     26. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Patiënten die geen toestemming kunnen geven omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].