Durvalumab a tremelimumab ve srovnání s doxorubicinem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým sarkomem měkkých tkání (MEDISARC)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení 2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studie 3. Tělo hmotnost > 30 kg při zařazení do studie 4. Histologicky potvrzená diagnóza metastatického nebo pokročilého sarkomu měkkých tkání středního nebo vysokého stupně [podle skóre FNCLCC; střední = skóre 2. stupně 4–5 bodů, vysoký stupeň = skóre 3. stupně 6–8 bodů] s progresí onemocnění během 6 měsíců před zařazením do studie:

  • Fibrosarkom

  • Pleomorfní sarkom vysokého stupně ("maligní fibrózní histiocytom")

  • Leiomyosarkom

  • Liposarkom (myxoidní liposarkom, dediferencovaný liposarkom, pleomorfní liposarkom)
  • Maligní glomus tumor
  • Rabdomyosarkom, alveolární nebo pleomorfní (kromě embryonálního)
  • Cévní sarkom (angiosarkom)
  • Synoviální sarkom
  • Vysoce kvalitní sarkom, jinak blíže neurčený (NOS)
  • Zhoubné nádory pochvy periferních nervů
  • Jiné typy sarkomu (neuvedené jako nezpůsobilé), pokud to schválí koordinující zkoušející / koordinátor studie.

Vyjma:

Nejistá diferenciace (epitelioid, alveolární měkká část, světlá buňka, desmoplastická malobuněčná, maligní mezenchymom, PEComa), chondrosarkom, Ewingovy sarkomy/PNET, chordom, maligní solitární fibrózní tumory, embryonální rabdomyosarkomabroma, zánětlivý tumor rabdomyosartoberu, osteokomární stromat prodermatóza myofibroblastický sarkom (low-grade), neuroblastom, maligní mezoteliom a smíšené mezodermální tumory dělohy (zařazení do studie je založeno na lokální histopatologické diagnóze). 5. Metastatický nebo lokálně pokročilý STS, který nelze upravit na operaci s kurativním záměrem.

6. Žádná předchozí léčebná linie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. 7. ECOG výkonnostní stav 0-2 8. Pacienti s měřitelným onemocněním (alespoň jedna jednorozměrně měřitelná cílová léze pomocí CT-scan nebo MRI) podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) jsou způsobilí.

9. Pokud byla metastatickým lézím podána paliativní radioterapie: buď ≥1 měřitelná léze zůstane mimo radiační pole, nebo jediná léze splňuje kritéria RECIST 1.1 pro progresi při vstupu do studie.

10. Pacienti s kostními lézemi jako jedinou měřitelnou lézí jsou způsobilí za předpokladu, že léze sestávají z měkké tkáně, která je měřitelná pomocí CT nebo MRI.

11. Předchozí radioterapie a chirurgický zákrok jsou povoleny, pokud byly dokončeny 4 týdny (pro menší chirurgický zákrok a paliativní radioterapii bolesti kostí: 2 týdny) před zahájením léčby a pacient se zotavil z toxických účinků.

12. Adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin:

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN

• CL kreatininu v séru > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu 13. Přiměřená srdeční funkce (ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle ECHO) 14. Ženy musí mít buď nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace ≥ 1 rok bez alternativní lékařská příčina, NEBO hysterektomie v anamnéze, NEBO bilaterální tubární ligace v anamnéze, NEBO bilaterální ooforektomie v anamnéze) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.

  15. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti, kteří jsou vhodní pro kombinovanou léčbu na bázi antracyklinů 2. Srdeční příhody, jako jsou arytmie, infarkt myokardu, CHF, apoplexie, plicní embolie během 6 měsíců před léčbou ve studii 3. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtená ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s použitím Fredericiiny korekce 4. Nekontrolovaná těžká hypertenze (selhání diastolického krevního tlaku pod 100 mmHg a systolického krevního tlaku >160 mmHg) 5. Předchozí malignita (jiná než STS), která buď progreduje nebo vyžaduje aktivní léčba.

Výjimkou jsou: bazocelulární karcinom kůže, preinvazivní karcinom děložního čípku, karcinom prostaty T1a nebo T1b nebo povrchový tumor močového měchýře [Ta, Tis a T1].

6. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do CNS

Výjimky jsou: Subjekty, které dokončily lokální terapii a které splňují obě následující kritéria:

1. jsou asymptomatické a

2. nemají žádnou potřebu steroidů 6 týdnů před zahájením studijní léčby. Screening pomocí zobrazení CNS (CT nebo MRI) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS. 7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.

   8. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) 9. Primární imunodeficience v anamnéze 10. Historie alogenní transplantace orgánů 11. Anamnéza přecitlivělosti na durvalumab, tremelimumab (samotný nebo v kombinaci), doxorubicin nebo kteroukoli složku přípravků 12. Léky, o kterých je známo, že interferují s kteroukoli z látek použitých ve studii.

   13. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.

   14. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijní medikace. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

   15. Jakákoli nevyřešená toxicita >CTCAE stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.

   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem (pokud je to relevantní), mohou být zařazeni pouze po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.

     16. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE >stupeň 1 17. Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy 18. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu 19. Těhotné, kojící ženy nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % za rok) 20. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie 21. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů před zařazením 22. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 nebo CTLA-4, včetně durvalumabu a tremelimunabu 23. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu 24. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku nebo ≤4 poloviční životy podávaného agenta, co nastane dříve.

     25. Předchozí zařazení nebo randomizace do této studie (nezahrnuje selhání screeningu).

     26. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně umístěn do ústavní péče na základě rozhodnutí soudu nebo úřadů (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].