Сравнение дурвалумаба и тремелимумаба с доксорубицином у пациентов с распространенной или метастатической саркомой мягких тканей (MEDISARC)

Критерии включения:

• 1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки. 2. Возраст ≥ 18 лет на момент включения в исследование. 3. Организм. вес > 30 кг на момент включения в исследование 4. Гистологически подтвержденный диагноз метастатической или распространенной саркомы мягких тканей средней или высокой степени злокачественности [по шкале FNCLCC; промежуточный = оценка 2 степени 4-5 баллов, высокая степень = оценка 3 степени 6-8 баллов] с прогрессированием заболевания в течение 6 месяцев до включения в исследование:

  • Фибросаркома

  • Плеоморфная саркома высокой степени злокачественности («злокачественная фиброзная гистиоцитома»)

  • Лейомиосаркома

  • Липосаркома (миксоидная липосаркома, дедифференцированная липосаркома, плеоморфная липосаркома)
  • Злокачественная гломусная опухоль
  • Рабдомиосаркома, альвеолярная или плеоморфная (исключая эмбриональную)
  • Сосудистая саркома (ангиосаркома)
  • Синовиальная саркома
  • Саркома высокой степени злокачественности, не уточненная иначе (БДУ)
  • Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов
  • Другие типы саркомы (не указанные в списке неприемлемых), если они одобрены координирующим исследователем/координатором исследования.

Без учета:

Неопределенная дифференцировка (эпителиоидная, альвеолярная мягкая часть, светлоклеточная, десмопластическая мелкоклеточная, злокачественная мезенхимома, ПЭКома), хондросаркома, саркома Юинга/ПНЭО, хордома, злокачественные солитарные фиброзные опухоли, эмбриональная рабдомиосаркома, остеосаркома, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, выбухающая дерматофибросаркома, воспалительные миофибробластическая саркома (низкой степени злокачественности), нейробластома, злокачественная мезотелиома и смешанные мезодермальные опухоли матки (включение в исследование основано на локальном гистопатологическом диагнозе). 5. Метастатический или местно-распространенный СТС, не поддающийся хирургическому лечению с лечебной целью.

6. Нет предшествующей линии лечения прогрессирующего или метастатического заболевания. 7. Общий статус ECOG 0-2 8. Пациенты с измеримым заболеванием (как минимум одно одномерное целевое поражение, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) имеют право на участие.

9. Если ранее проводилась паллиативная лучевая терапия метастатических поражений: либо ≥1 поддающегося измерению поражения остается вне поля облучения, либо единственное поражение соответствует критериям RECIST 1.1 для прогрессирования при включении в исследование.

10. Пациенты с поражением костей как единственным измеримым поражением имеют право на участие, при условии, что поражения состоят из мягких тканей, которые можно измерить с помощью КТ или МРТ.

11. Предварительная лучевая терапия и хирургическое вмешательство разрешены, если они завершены за 4 недели (для малой хирургии и паллиативной лучевой терапии боли в костях: за 2 недели) до начала лечения и пациент вылечился от токсического воздействия.

12. Адекватный анализ крови, ферменты печени и функция почек:

• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН. Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN

• CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина 13. Адекватная сердечная функция (фракция выброса левого желудочка ≥50% по данным ЭХО) альтернативная медицинская причина; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонняя овариэктомия) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.

  15. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• 1. Пациенты, которым показана комбинированная терапия на основе антрациклинов 2. Сердечные явления, такие как аритмии, инфаркт миокарда, ЗСН, апоплексия, легочная эмболия в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения 3. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 ms рассчитано по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с поправкой Фредерисии 4. Неконтролируемая тяжелая гипертензия (неспособность диастолического артериального давления упасть ниже 100 мм рт. ст. и систолического артериального давления > 160 мм рт. ст.) уход.

Исключения составляют: базально-клеточный рак кожи, преинвазивный рак шейки матки, карцинома предстательной железы T1a или T1b или поверхностная опухоль мочевого пузыря [Ta, Tis и T1].

6. Анамнез или клинические признаки метастазов в ЦНС.

Исключениями являются: Субъекты, прошедшие местную терапию и соответствующие обоим из следующих критериев:

1. протекают бессимптомно и

2. не нуждаются в стероидах за 6 недель до начала лечения. Скрининг с визуализацией ЦНС (КТ или МРТ) требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС. 7. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.

   8. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) 9. Первичный иммунодефицит в анамнезе 10. История аллогенной трансплантации органов 11. Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу (отдельно или в комбинации), доксорубицину или любому из компонентов продуктов в анамнезе. 12. Известно, что лекарство взаимодействует с любым из агентов, применявшихся в исследовании.

   13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острый или хронический гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.

   14. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

   15. Любая нерешенная токсичность > CTCAE степени 2 от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с координатором-исследователем.

   • Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом (если применимо) не обосновано, могут быть включены только после консультации с координатором исследования.

     16. Любое предшествующее нежелательное явление, связанное с иммунной системой (irAE) ≥3 степени, при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >1 степени 17. Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза 18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба 19. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год) 20. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования 21. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения 22. Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1, PD-L1 или CTLA-4, включая дурвалумаб и тремелимунаб 23. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида 24. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) ≤ 21 дня до первой дозы исследуемого препарата или ≤ 4 полугода. жизней введенного агента, что наступит раньше.

     25. Предыдущее зачисление или рандомизация в настоящем исследовании (не включает отказ от скрининга).

     26. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями (§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).

     27. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].