DNA修復に変異のある癌におけるルカパリブとイリノテカン

用量漸増コホートの包含基準：

1. 18歳以上の男女
2. -研究関連の評価または手順が実施される前に、インフォームドコンセントを理解し、自発的に署名し、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守することができます。

3. 以下のDNA修復欠陥の1つ以上を伴う固形腫瘍：

   a. BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L (Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 承認ラボからの保存腫瘍組織または生殖細胞系試験から検証済み) ）。 このテストは、研究の同意または登録の前に行う必要があります。

4. -固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン1.1の応答評価基準によって定義された、測定可能な疾患を伴う少なくとも1つの病変の存在
5. 治癒の選択肢のない進行性固形腫瘍悪性腫瘍
6. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが1以下。

7. 適切な臓器機能:

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1.5 X 109 / L
   2. ヘモグロビン (Hgb) ≥9g/dL; (最後の輸血は、試験開始から 7 日以内に行うことはできません)
   3. 血小板 (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤2.5 x 正常上限 (ULN)、既知の肝転移がある患者では <5x
   5. -血清総ビリルビン≤1.5 x ULN
   6. -Cockcroft-Gaultによるクレアチニン<1.5 x ULNまたは推定糸球体濾過率（GFR）≥50ml /分（http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/）

8. 発達中の胎児に対するルカパリブの影響は不明です。 したがって、 ルカパリブが投与されたすべての用量で胚毒性を示した胚・胎児発生研究の結果を考慮すると、出産の可能性のある女性とその男性パートナーは、ルカパリブによる治療中および最後の治療から 1 か月間、非常に効果的な避妊方法を実践するように勧められています。女性は最終投与から 4 か月後、男性は最終投与から 4 か月。 次のいずれかに該当しない限り、女性は出産の可能性があると見なされます。 永久に無菌であると考えられています。 永久不妊手術には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、両側卵巣摘出術があります。

   ii. 閉経後であり、別の医学的原因がなければ 12 か月間月経がないことと定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲（1ミリリットルあたり30ミリ国際単位（mIU/mL）以上）に一貫して高い卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを使用して、閉経後の状態を確認することができます。ただし、12 か月の無月経がない場合、1 回の FSH 測定では閉経後の状態を確認するには不十分です。

   b.非常に効果的な避妊法は、失敗率が年間 1% 未満の方法であると考えられています。 ルカパリブ服用中の非常に効果的な避妊のための推奨事項は次のとおりです。注射可能または移植可能なプロゲステロンの継続的な使用 ｉｉ． 子宮内器具または子宮内システムの留置 ｉｉｉ． 両側卵管閉塞 ｉｖ． 完全な（定期的ではなく）禁欲 v. 男性の不妊手術、精管切除後の精液中に精子が存在しないことの適切な記録

   用量拡大コホートの追加の包含基準

9. 臨床リスクが許容範囲内で病変を生検できる場合（研究者の判断による）、研究登録時に必須の生検

10. -PARP阻害剤（PARPi）ナイーブまたはPARPi療法への以前の曝露（アーム1およびアーム2によって異なります）

    1. アーム 1 の患者 (ルカパリブの単剤投与に続いて進行時に併用) は、PARPi 未経験でなければなりません。 事前のイリノテカンは許可されています
    2. アーム 2 (併用) の患者は、以前に PARPi で治療され、進行している必要があります。 以前のイリノテカンは許可されています。

用量漸増コホートの除外基準:

1. -重大な病状、実験室の異常。被験者が臨床医の裁量で研究に参加した場合、被験者を許容できないリスクにさらし、特に以下に記載されていません。
2. 単剤ルカパリブまたはイリノテカンに対するアレルギー反応。
3. 末梢血塗抹標本における骨髄異形成の特徴
4. -以前のアレルギー反応またはイリノテカンに対する既知の不耐性
5. 既知のギルバート病
6. 制御不良または症候性の中枢神経系（CNS）転移または癌性髄膜炎

注：以前に治療を受けた脳転移のある患者は、ガンマナイフ（または同等のもの）の2週間後、または全脳放射線療法（WBRT）の4週間後に参加できますが、安定している（画像による進行の証拠がなく、ステロイドを使用していない場合）研究治療の少なくとも7日前。

8. 妊娠と授乳

9.研究手順を順守できない、または適切な避妊を使用する意欲がない

用量拡大コホートの追加除外基準

10.PARP阻害剤（PARPi）ナイーブまたはPARPi療法への以前の曝露

1. 用量拡大コホートの第 1 群の患者は、PARPi 療法への事前の暴露を受けることはできません。
2. 用量拡大コホートのアーム 2 の患者は、PARPi 未経験者であってはなりません。