Rucaparib en irinotecan bij kankers met mutaties in DNA-reparatie

Opnamecriteria voor dosisescalatiecohort:

1. Mannen en vrouwen, 18 jaar of ouder
2. Geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen of procedures worden uitgevoerd en in staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

3. Vaste tumoren met een of meer van de volgende DNA-reparatiedefecten:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (gevalideerd op basis van gearchiveerd tumorweefsel of kiembaantesten van elk door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurd laboratorium ). Deze tests moeten plaatsvinden voorafgaand aan de studietoestemming of inschrijving.

4. Aanwezigheid van ten minste één laesie met meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 criteria voor responsbeoordeling
5. Gevorderde solide tumor maligniteit zonder curatieve opties
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 1.

7. Adequate orgaanfunctie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Hemoglobine (Hgb) ≥9g/dL; (laatste transfusie kan niet binnen 7 dagen na aanvang van de proef plaatsvinden)
   3. Bloedplaatjes (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN), <5x bij patiënten met bekende levermetastasen
   5. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   6. Creatinine <1,5 x ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min door Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. De effecten van rucaparib op de zich ontwikkelende foetus zijn niet bekend. Daarom een. Gezien de resultaten van het embryo-foetale ontwikkelingsonderzoek, waarin rucaparib embryotoxisch was bij alle toegediende doses, wordt vrouwen die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners geadviseerd om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling met rucaparib en gedurende 1 maand na de laatste behandeling met rucaparib. dosis voor vrouwen en 4 maanden na de laatste dosis voor mannen. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij een van de volgende situaties van toepassing is: i. Wordt als permanent steriel beschouwd. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

   ii. Is postmenopauzaal, gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) consistent in het postmenopauzale bereik (30 milli-internationale eenheden per milliliter (mIU/ml) of hoger) kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken; bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen.

   b. Zeer effectieve anticonceptie wordt beschouwd als een methode met een faalpercentage van < 1% per jaar. Aanbevelingen voor zeer effectieve anticonceptie tijdens het gebruik van rucaparib zijn: i. Voortdurend gebruik van injecteerbaar of implanteerbaar progesteron ii. Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje iii. Bilaterale occlusie van de eileiders iv. Volledige (in tegenstelling tot periodieke) onthouding v. Mannelijke sterilisatie, met passende documentatie na vasectomie van afwezigheid van sperma in het ejaculaat

   Aanvullende opnamecriteria voor dosisuitbreidingscohort

9. Verplichte biopsie bij aanvang van de studie, als biopsie van de laesie mogelijk is met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker)

10. PARP-remmer (PARPi) naïef of eerdere blootstelling aan PARPi-therapie (varieert afhankelijk van arm 1 en arm 2)

    1. Patiënten in arm 1 (single agent rucaparib gevolgd door combinatie bij progressie) moeten PARPi-naïef zijn. Voorafgaande irinotecan is toegestaan
    2. Patiënten in arm 2 (combinatie) moeten eerder zijn behandeld met en gevorderd zijn op een PARPi. Voorafgaande irinotecan is toegestaan.

Uitsluitingscriteria voor dosisescalatiecohort:

1. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek naar goeddunken van de clinicus en niet anders vermeld hieronder.
2. Allergische reactie op rucaparib of irinotecan als monotherapie.
3. Myelodysplastische kenmerken op uitstrijkje van perifeer bloed
4. Eerdere allergische reactie of bekende intolerantie voor irinotecan
5. Bekende ziekte van Gilbert
6. Slecht gecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of carcinomateuze meningitis

Let op: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, 2 weken na gamma knife (of equivalent) of 4 weken na Whole Brain Radiotherapie (WBRT), op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming en geen steroïden hebben gebruikt gedurende ten minste ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.

8. Zwangerschap en borstvoeding

9. Onvermogen om te voldoen aan studieprocedures of bereidheid om adequate anticonceptie te gebruiken

Aanvullende uitsluitingscriteria voor dosisuitbreidingscohort

10. PARP-remmers (PARPi) naïef of eerdere blootstelling aan PARPi-therapie

1. Patiënten in arm 1 van het Dose Expansion-cohort kunnen niet eerder zijn blootgesteld aan PARPi-therapie.
2. Patiënten in arm 2 van het Dose Expansion-cohort kunnen niet PARPi-naïef zijn.