Rukaparib és irinotekán rákos megbetegedések esetén, mutációkkal a DNS-javítás során

Bevonási kritériumok a dózisnövelési kohorszhoz:

1. Férfiak és nők, 18 éves vagy idősebb
2. Megértik és önkéntesen aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést vagy eljárást végeznének, és be kell tartaniuk a tanulmányi látogatás ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.

3. Szilárd daganatok a következő DNS-javítási hibák közül egy vagy többel:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (bármely Klinikai Laboratóriumban jóváhagyott archivált tumorszövet- vagy csíravonal-teszttel validálva) ). Ezt a vizsgálatot a tanulmányi hozzájárulás vagy a beiratkozás előtt kell elvégezni.

4. Legalább egy mérhető betegséggel járó lézió jelenléte, a válasz értékelési kritériumai szerint a szilárd daganatokban (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1-es verziójában.
5. Előrehaladott szolid tumor rosszindulatú daganatok gyógyítási lehetőségek nélkül
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye ≤ 1.

7. Megfelelő szervi működés:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dl; (az utolsó transzfúzió nem lehet a vizsgálat megkezdését követő 7 napon belül)
   3. Vérlemezkék (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5-szerese a normál normálérték felső határának (ULN), <5-szöröse ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél
   5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatinin<1,5 x ULN vagy becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc, Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. A rukaparibnak a fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Ezért a. Tekintettel az embrió-magzati fejlődési vizsgálat eredményeire, amelyben a rukaparib minden adagban embriotoxikus volt, a fogamzóképes korú nőknek és férfi partnereiknek azt tanácsolják, hogy a rukaparib-kezelés alatt és az utolsó utáni 1 hónapban rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak. adag nőstényeknél és 4 hónappal az utolsó adag után hímeknél. Egy nő fogamzóképes korúnak minősül, kivéve, ha az alábbiak valamelyike ​​fennáll: i. Tartósan sterilnek tekinthető. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali peteeltávolítás.

   ii. Posztmenopauzás, definíció szerint 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A posztmenopauzális tartományban következetesen magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint (30 milli-nemzetközi egység milliliterenként (mIU/ml) vagy magasabb) használható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát; 12 hónapos amenorrhoea hiányában azonban egyetlen FSH-mérés nem elegendő a posztmenopauzális állapot megerősítéséhez.

   b. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás olyan módszernek tekinthető, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente. A rucaparib szedése alatti rendkívül hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a következők: i. Injektálható vagy beültethető progeszteron folyamatos használata ii. Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése iii. Kétoldali petevezeték elzáródás iv. Teljes (szemben az időszakos) absztinencia v. Férfi sterilizáció, megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban

   További felvételi kritériumok a dóziskiterjesztési kohorszhoz

9. Kötelező biopszia a vizsgálatba való belépéskor, ha a lézió elfogadható klinikai kockázattal biopsziás (a vizsgáló megítélése szerint)

10. PARP-gátló (PARPi) naiv vagy korábban PARPi-kezelésben részesült (az 1. és 2. kartól függően változik)

    1. Az 1. karba tartozó betegeknek (egyszeri rucaparib, majd a progressziót követően kombinációs kezelés) PARPi naivoknak kell lenniük. Előzetes irinotekán megengedett
    2. A 2. karban (kombinációban) szereplő betegeket korábban PARPi-val kezelték, és előrehaladott állapotban kellett lennie. Előzetes irinotekán megengedett.

Kizárási kritériumok a dóziseszkalációs kohorszhoz:

1. Bármilyen jelentős egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha a klinikus belátása szerint vesz részt a vizsgálatban, és az alábbiakban másként nem szerepel.
2. Allergiás reakció egyetlen hatóanyagú rukaparibra vagy irinotekánra.
3. Myelodysplasiás jellemzők a perifériás vérkeneten
4. Korábbi allergiás reakció vagy ismert intolerancia az irinotekánnal szemben
5. Ismert Gilbert-kór
6. Rosszul szabályozott vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy karcinómás agyhártyagyulladás

Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek a gammakés (vagy azzal egyenértékű) beadása után 2 héttel vagy a teljes agy sugárkezelése (WBRT) után 4 héttel, feltéve, hogy stabilak (a képalkotó vizsgálatok szerint a progresszió jele nélkül, és nem használtak szteroidokat legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés előtt.

8. Terhesség és szoptatás

9. Képtelenség betartani a vizsgálati eljárásokat, vagy hajlandó a megfelelő születésszabályozás alkalmazására

További kizárási kritériumok a dóziskiterjesztési kohorszhoz

10. PARPi-gátlók (PARPi) korábban nem vagy korábban PARPi-kezelésben részesültek

1. A dóziskiterjesztési csoport 1. karjába tartozó betegek nem részesülhetnek előzetesen PARPi-kezelésben.
2. A dóziskiterjesztési csoport 2. karjába tartozó betegek nem lehetnek PARPi-naivok.