Rucaparib et Irinotecan dans les cancers avec mutations de la réparation de l'ADN

Critères d'inclusion pour la cohorte d'escalade de dose :

1. Hommes et femmes, 18 ans ou plus
2. Comprendre et signer volontairement le consentement éclairé avant que toute évaluation ou procédure liée à l'étude ne soit effectuée et être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

3. Tumeurs solides avec un ou plusieurs des défauts de réparation de l'ADN suivants :

   un. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validé à partir de tissus tumoraux d'archives ou de tests de lignée germinale de tout laboratoire approuvé par les amendements d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA) ). Ce test doit avoir lieu avant le consentement ou l'inscription à l'étude.

4. Présence d'au moins une lésion avec une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1 pour l'évaluation de la réponse
5. Tumeur maligne solide avancée sans options curatives
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Fonction organique adéquate :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Hémoglobine (Hb) ≥9g/dL ; (la dernière transfusion ne peut pas avoir lieu dans les 7 jours suivant le début de l'essai)
   3. Plaquettes (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure normale (LSN), < 5 x chez les patients présentant des métastases hépatiques connues
   5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN
   6. Créatinine < 1,5 x LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ≥ 50 ml/min par Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Les effets du rucaparib sur le fœtus en développement sont inconnus. Par conséquent A. Compte tenu des résultats de l'étude sur le développement embryo-fœtal, dans laquelle le rucaparib était embryotoxique à toutes les doses administrées, il est conseillé aux femmes en âge de procréer et à leurs partenaires masculins de pratiquer une méthode de contraception très efficace pendant le traitement par le rucaparib et pendant 1 mois après le dernier dose pour les femmes et 4 mois après la dernière dose pour les hommes. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer à moins que l'une des conditions suivantes ne s'applique : i. Est considéré comme définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.

   ii. Est ménopausée, définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un niveau élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) constamment dans la plage post-ménopausique (30 milli-unités internationales par millilitre (mUI/mL) ou plus) peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif ; cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante pour confirmer un état postménopausique.

   b. La contraception hautement efficace est considérée comme une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an. Les recommandations pour une contraception très efficace lors de la prise de rucaparib incluent : i. Utilisation continue de progestérone injectable ou implantable ii. Mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin iii. Occlusion tubaire bilatérale iv. Abstinence complète (par opposition à périodique) v. Stérilisation masculine, avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat

   Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte d'expansion de dose

9. Biopsie obligatoire à l'entrée dans l'étude, si la lésion peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur)

10. Naïf d'inhibiteur de PARP (PARPi) ou ayant déjà été exposé à un traitement PARPi (varie selon le bras 1 et le bras 2)

    1. Les patients du bras 1 (rucaparib en monothérapie suivi d'une association à la progression) doivent être naïfs de PARPi. L'irinotécan préalable est autorisé
    2. Les patients du bras 2 (combinaison) doivent avoir été traités et avoir progressé avec un PARPi auparavant. L'irinotécan préalable est autorisé.

Critères d'exclusion pour la cohorte d'escalade de dose :

1. Toute condition médicale importante, anomalies de laboratoire, qui exposent le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude à la discrétion du clinicien et non autrement indiqué ci-dessous.
2. Réaction allergique au rucaparib ou à l'irinotécan en monothérapie.
3. Caractéristiques myélodysplasiques sur le frottis sanguin périphérique
4. Réaction allergique antérieure ou intolérance connue à l'irinotécan
5. Maladie de Gilbert connue
6. Métastases du système nerveux central (SNC) mal contrôlées ou symptomatiques ou méningite carcinomateuse

Remarque : Les patients ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer, 2 semaines après un gamma knife (ou équivalent) ou 4 semaines après une radiothérapie du cerveau entier (WBRT), à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie et qu'ils n'aient pas utilisé de stéroïdes pendant au moins moins 7 jours avant le traitement de l'étude.

8. Grossesse et allaitement

9. Incapacité à se conformer aux procédures de l'étude ou volonté d'utiliser une contraception adéquate

Critères d'exclusion supplémentaires pour la cohorte d'expansion de dose

10. Inhibiteurs PARP (PARPi) naïfs ou ayant déjà été exposés à un traitement PARPi

1. Les patients du bras 1 de la cohorte Dose Expansion ne peuvent pas avoir été préalablement exposés à la thérapie PARPi.
2. Les patients du bras 2 de la cohorte Dose Expansion ne peuvent pas être naïfs de PARPi.