Rucaparib og Irinotecan i kræft med mutationer i DNA-reparation

Inklusionskriterier for dosiseskaleringskohorte:

1. Mænd og kvinder, 18 år eller ældre
2. Forstå og frivilligt underskrive informeret samtykke, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger eller procedurer udføres, og er i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

3. Solide tumorer med en eller flere af følgende DNA-reparationsdefekter:

   en. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (valideret fra arkiveret tumorvæv eller kimlinjetest fra ethvert klinisk laboratorieforbedring godkendt til amendmentslab (CLIA) ). Denne test bør finde sted før studiesamtykke eller tilmelding.

4. Tilstedeværelse af mindst én læsion med målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 kriterier for responsvurdering
5. Avanceret solid tumor malignitet uden helbredende muligheder
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1.

7. Tilstrækkelig organfunktion:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Hæmoglobin (Hgb) ≥9g/dL; (sidste transfusion kan ikke finde sted inden for 7 dage efter forsøgets start)
   3. Blodplader (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre grænse normal (ULN), <5x hos patienter med kendte levermetastaser
   5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatinin<1,5 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min af Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Virkningerne af rucaparib på det udviklende foster er ukendte. Derfor en. På baggrund af resultaterne af undersøgelsen af ​​embryo-føtale udvikling, hvor rucaparib var embryotoksisk ved alle indgivne doser, rådes kvinder i den fødedygtige alder og deres mandlige partnere til at anvende en yderst effektiv præventionsmetode under behandling med rucaparib og i 1 måned efter den sidste dosis til kvinder og 4 måneder efter den sidste dosis til mænd. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende gælder: i. Anses for at være permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.

   ii. Er postmenopausal, defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau konsekvent i det postmenopausale område (30 milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/ml) eller højere) kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi; i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling imidlertid utilstrækkelig til at bekræfte en postmenopausal tilstand.

   b. Meget effektiv prævention anses for at være en metode med en fejlrate på < 1 % om året. Anbefalinger for højeffektiv prævention, mens du tager rucaparib omfatter: i. Løbende brug af injicerbart eller implanterbart progesteron ii. Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system iii. Bilateral tubal okklusion iv. Fuldstændig (i modsætning til periodisk) abstinens v. mandlig sterilisering med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet

   Yderligere inklusionskriterier for dosisudvidelseskohorte

9. Obligatorisk biopsi ved studiestart, hvis læsionen kan biopsieres med acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator)

10. PARP-hæmmer (PARPi) naiv eller tidligere eksponering for PARPi-behandling (varierer afhængigt af arm 1 og arm 2)

    1. Patienter i arm 1 (enkeltstof rucaparib efterfulgt af kombination ved progression) skal være PARPi-naive. Forudgående irinotecan er tilladt
    2. Patienter i arm 2 (kombination) skal tidligere have været behandlet med og progredieret på en PARPi. Forudgående irinotecan er tilladt.

Eksklusionskriterier for dosiseskaleringskohorte:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen efter klinikerens skøn og ikke andet er angivet nedenfor.
2. Allergisk reaktion på single-agent rucaparib eller irinotecan.
3. Myelodysplastiske træk på perifert blodudstrygning
4. Tidligere allergisk reaktion eller kendt intolerance over for irinotecan
5. Kendt Gilberts sygdom
6. Dårligt kontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller karcinomatøs meningitis

Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage 2 uger efter gammakniv (eller tilsvarende) eller 4 uger efter Whole Brain Radiotherapy (WBRT), forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse og ikke har brugt steroider i kl. mindst 7 dage før studiebehandlingen.

8. Graviditet og amning

9. Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer eller vilje til at bruge passende prævention

Yderligere eksklusionskriterier for dosisudvidelseskohorte

10. PARP-hæmmere (PARPi) naive eller tidligere eksponering for PARPi-behandling

1. Patienter i arm 1 i dosisudvidelseskohorten kan ikke tidligere have været udsat for PARPi-behandling.
2. Patienter i arm 2 i dosisudvidelseskohorten kan ikke være PARPi-naive.