Rucaparib und Irinotecan bei Krebs mit Mutationen in der DNA-Reparatur

Einschlusskriterien für die Dosiseskalationskohorte:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren
2. Verständnis und freiwillige Unterzeichnung der informierten Zustimmung, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden, und in der Lage sind, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

3. Solide Tumore mit einem oder mehreren der folgenden DNA-Reparaturdefekte:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validiert anhand von archiviertem Tumorgewebe oder Keimbahntests eines beliebigen CLIA-zugelassenen Labors ). Diese Tests sollten vor der Studieneinwilligung oder -registrierung durchgeführt werden.

4. Vorhandensein von mindestens einer Läsion mit messbarer Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 zur Beurteilung des Ansprechens
5. Fortgeschrittene Malignität eines soliden Tumors ohne kurative Optionen
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1.

7. Ausreichende Organfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl; (letzte Transfusion darf nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studie erfolgen)
   3. Thrombozyten (plt) ≥ 100 x 109/l
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Upper Limit Normal (ULN), < 5 x bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatinin < 1,5 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Die Auswirkungen von Rucaparib auf den sich entwickelnden Fötus sind nicht bekannt. Deshalb a. Angesichts der Ergebnisse der Studie zur embryofetalen Entwicklung, in der Rucaparib in allen verabreichten Dosen embryotoxisch war, wird Frauen im gebärfähigen Alter und ihren männlichen Partnern geraten, während der Behandlung mit Rucaparib und für 1 Monat nach der letzten eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Dosis für Frauen und 4 Monate nach der letzten Dosis für Männer. Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, einer der folgenden Punkte trifft zu: i. Gilt als dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie.

   ii. Ist postmenopausal, definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) konstant im postmenopausalen Bereich (30 Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (mIU/ml) oder höher) kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden; in Ermangelung einer 12-monatigen Amenorrhö reicht jedoch eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um einen postmenopausalen Zustand zu bestätigen.

   b. Als hochwirksame Verhütung gilt eine Methode mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr. Zu den Empfehlungen für eine hochwirksame Empfängnisverhütung während der Einnahme von Rucaparib gehören: i. Laufende Anwendung von injizierbarem oder implantierbarem Progesteron ii. Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems iii. Bilateraler Tubenverschluss iv. Vollständige (im Gegensatz zu regelmäßiger) Abstinenz v. Sterilisation des Mannes mit entsprechender Dokumentation nach Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat

   Zusätzliche Einschlusskriterien für die Dosiserweiterungskohorte

9. Obligatorische Biopsie bei Studieneintritt, wenn die Läsion mit akzeptablem klinischem Risiko (nach Einschätzung des Prüfarztes) biopsiert werden kann

10. PARP-Inhibitor (PARPi) naiv oder vorherige Exposition gegenüber einer PARPi-Therapie (variiert je nach Arm 1 und Arm 2)

    1. Patienten in Arm 1 (Einzelwirkstoff Rucaparib, gefolgt von einer Kombination bei Progression) müssen PARPi-naiv sein. Vorherige Irinotecan ist erlaubt
    2. Patienten in Arm 2 (Kombination) müssen zuvor mit einem PARPi behandelt worden sein und Fortschritte gemacht haben. Vorherige Irinotecan ist erlaubt.

Ausschlusskriterien für die Dosiseskalationskohorte:

1. Jeder signifikante medizinische Zustand, Laboranomalien, die den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn er/sie nach Ermessen des Arztes an der Studie teilnehmen würde und unten nicht anders angegeben ist.
2. Allergische Reaktion auf Rucaparib oder Irinotecan als Monotherapie.
3. Myelodysplastische Merkmale im peripheren Blutausstrich
4. Frühere allergische Reaktion oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber Irinotecan
5. Bekannte Gilbert-Krankheit
6. Schlecht kontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder karzinomatöse Meningitis

Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können 2 Wochen nach Gamma-Knife (oder Äquivalent) oder 4 Wochen nach Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung und haben keine Steroide verwendet für at mindestens 7 Tage vor Studienbehandlung.

8. Schwangerschaft und Stillzeit

9. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten, oder Bereitschaft, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Dosiserweiterungskohorte

10. PARP-Hemmer (PARPi) naiv oder frühere Exposition gegenüber einer PARPi-Therapie

1. Patienten in Arm 1 der Dosiserweiterungskohorte dürfen zuvor keiner PARPi-Therapie ausgesetzt gewesen sein.
2. Patienten in Arm 2 der Dosiserweiterungskohorte können nicht PARPi-naiv sein.