Rucaparibe e Irinotecano em Cânceres com Mutações no Reparo do DNA

Critérios de inclusão para coorte de escalonamento de dose:

1. Homens e mulheres, 18 anos ou mais
2. Entenda e assine voluntariamente o consentimento informado antes de quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos e sejam capazes de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

3. Tumores sólidos com um ou mais dos seguintes defeitos de reparo do DNA:

   uma. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validado a partir de tecido tumoral de arquivo ou teste de linha germinal de qualquer laboratório aprovado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) ). Este teste deve ocorrer antes do consentimento ou inscrição no estudo.

4. Presença de pelo menos uma lesão com doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 critérios para avaliação de resposta
5. Malignidade avançada de tumor sólido sem opções curativas
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Função adequada dos órgãos:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥9g/dL; (a última transfusão não pode ocorrer dentro de 7 dias após o início do estudo)
   3. Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x Limite Superior Normal (LSN), <5x em pacientes com metástases hepáticas conhecidas
   5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN
   6. Creatinina <1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (GFR) ≥ 50ml/min por Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Os efeitos de rucaparibe no feto em desenvolvimento são desconhecidos. Portanto a. Tendo em conta os resultados do estudo de desenvolvimento embriofetal, no qual o rucaparib foi embriotóxico em todas as doses administradas, as mulheres com potencial para engravidar e os seus parceiros masculinos são aconselhados a praticar um método contracetivo altamente eficaz durante o tratamento com rucaparib e durante 1 mês após a última dose para mulheres e 4 meses após a última dose para homens. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, a menos que uma das seguintes situações se aplique: i. É considerado permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

   ii. Está na pós-menopausa, definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentemente na faixa pós-menopausa (30 miliunidades internacionais por mililitro (mIU/mL) ou superior) pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal; no entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para confirmar um estado pós-menopausa.

   b. A contracepção altamente eficaz é considerada um método com uma taxa de falha < 1% ao ano. As recomendações para contracepção altamente eficaz durante o tratamento com rucaparib incluem: i. Uso contínuo de progesterona injetável ou implantável ii. Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino iii. Oclusão tubária bilateral iv. Abstinência completa (em oposição à periódica) v. Esterilização masculina, com documentação apropriada pós-vasectomia de ausência de esperma na ejaculação

   Critérios de inclusão adicionais para coorte de expansão de dose

9. Biópsia obrigatória na entrada do estudo, se a lesão puder ser biopsiada com risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador)

10. Inibidor de PARP (PARPi) naïve ou exposição anterior à terapia de PARPi (varia dependendo do braço 1 e braço 2)

    1. Os pacientes no braço 1 (rucaparibe como agente único seguido de combinação na progressão) devem ser virgens de PARPi. O irinotecano prévio é permitido
    2. Os pacientes no braço 2 (combinação) devem ter sido tratados e progredido em um PARPi anteriormente. O irinotecano prévio é permitido.

Critérios de exclusão para coorte de escalonamento de dose:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidades laboratoriais, que coloquem o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo a critério do médico e não declarado de outra forma abaixo.
2. Reação alérgica ao agente único rucaparibe ou irinotecano.
3. Características mielodisplásicas no esfregaço de sangue periférico
4. Reação alérgica prévia ou intolerância conhecida ao irinotecano
5. Doença de Gilbert conhecida
6. Metástases do sistema nervoso central (SNC) mal controladas ou sintomáticas ou meningite carcinomatosa

Observação: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, 2 semanas após gamma Knife (ou equivalente) ou 4 semanas após Radioterapia Cerebral Total (WBRT), desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem e não estejam usando esteróides por pelo menos pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo.

8. Gravidez e amamentação

9. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou vontade de usar controle de natalidade adequado

Critérios de Exclusão Adicionais para Coorte de Expansão de Dose

10. Inibidores de PARP (PARPi) virgens ou exposição prévia à terapia com PARPi

1. Os pacientes no braço 1 da coorte de expansão da dose não podem ter exposição prévia à terapia com PARPi.
2. Os pacientes no braço 2 da coorte de expansão de dose não podem ser virgens de PARPi.