Rukaparibi ja irinotekaani syövissä, joissa on mutaatioita DNA-korjauksessa

Annoksen eskaloinnin kohortin mukaanottokriteerit:

1. 18 vuotta täyttäneet miehet ja naiset
2. Ymmärtää ja vapaaehtoisesti allekirjoittaa tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden tai toimenpiteiden suorittamista ja pystyy noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia.

3. Kiinteät kasvaimet, joissa on yksi tai useampi seuraavista DNA:n korjausvioista:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validoitu arkistoiduista kasvainkudos- tai ituratatesteistä mistä tahansa kliinisestä laboratoriosta, joka on hyväksynyt Improvement Laboratorion) ). Tämä testaus tulee tehdä ennen tutkimukseen suostumusta tai ilmoittautumista.

4. Vähintään yksi leesio, jossa on mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty vasteen arviointikriteerien kiinteiden kasvaimien (RECIST) version 1.1 kriteereissä vasteen arvioinnissa
5. Pitkälle edennyt kiinteä kasvain maligniteetti ilman hoitovaihtoehtoja
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 1.

7. Riittävä elimen toiminta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl; (viimeinen verensiirto ei voi olla 7 päivän sisällä kokeen aloittamisesta)
   3. Verihiutaleet (plt) ≥ 100 x 109/l
   4. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), < 5 x potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatiniini < 1,5 x ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Rukaparibin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta. Siksi a. Kun otetaan huomioon alkion ja sikiön kehitystutkimuksen tulokset, joissa rukaparibi oli sikiötoksinen kaikilla annetuilla annoksilla, hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ja heidän miespuolisia kumppaneitaan kehotetaan käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää rukaparibihoidon aikana ja 1 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen. naisille ja 4 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen miehille. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista päde: i. Pidetään pysyvästi steriilinä. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto.

   ii. On postmenopausaalinen, määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa jatkuvasti postmenopausaalisella alueella (30 miljoonaa kansainvälistä yksikköä millilitrassa (mIU/ml) tai enemmän) voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa; 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä vahvistamaan postmenopausaalista tilaa.

   b. Erittäin tehokkaan ehkäisyn katsotaan olevan menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Suosituksia erittäin tehokkaasta ehkäisystä rukaparibin käytön aikana ovat: i. Injektoitavan tai implantoitavan progesteronin jatkuva käyttö ii. Kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän asettaminen iii. Kahdenvälinen munanjohtimien tukos iv. Täydellinen (toisin kuin säännöllinen) raittius v. miehen sterilointi, asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä

   Annoslaajennuskohortin lisäkriteerit

9. Pakollinen biopsia tutkimukseen tullessa, jos vauriosta voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä kliinisellä riskillä (tutkijan arvioiden mukaan)

10. PARP-inhibiittori (PARPi) ei ole aiemmin ollut altistunut PARPi-hoidolle (vaihtelee käsien 1 ja 2 mukaan)

    1. Käsivarren 1 potilaiden (yksittäinen rukaparibi, jonka jälkeen yhdistelmähoito etenemisen jälkeen) on oltava naivia PARPi-hoidosta. Aiempi irinotekaani on sallittu
    2. Käsivarren 2 (yhdistelmä) potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu PARPi:lla ja niiden on täytynyt olla edennyt niillä. Aiempi irinotekaani on sallittu.

Annoksen suurennuskohortin poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen tila, laboratoriokokeiden poikkeavuudet, jotka asettavat tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen kliinikon harkinnan mukaan ja jota ei ole toisin mainittu alla.
2. Allerginen reaktio yksittäiselle rukaparibille tai irinotekaanille.
3. Myelodysplastiset piirteet ääreisveren näytteessä
4. Aiempi allerginen reaktio tai tunnettu intoleranssi irinotekaanille
5. Tunnettu Gilbertin tauti
6. Huonosti hallinnassa olevat tai oireet aiheuttavat keskushermoston etäpesäkkeet tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus

Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua 2 viikkoa gammaveitsen (tai vastaavan) jälkeen tai 4 viikkoa kokoaivojen sädehoidon (WBRT) jälkeen edellyttäen, että he ovat vakaat (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä eivätkä he ole käyttäneet steroideja klo. vähintään 7 päivää ennen tutkimushoitoa.

8. Raskaus ja imetys

9. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenetelmiä tai halukkuus käyttää riittävää ehkäisyä

Annoksen laajennuskohortin poissulkemiskriteerit

10. PARPi-estäjät (PARPi), jotka eivät ole aiemmin saaneet PARPi-hoitoa tai eivät ole saaneet aikaisemmin PARPi-hoitoa

1. Annoslaajennuskohortin haaraan 1 kuuluvat potilaat eivät voi olla aiemmin altistuneet PARPi-hoidolle.
2. Annoslaajennuskohortin haaran 2 potilaat eivät voi olla PARPi-naiivisia.