Rucaparib e Irinotecan nei tumori con mutazioni nella riparazione del DNA

Criteri di inclusione per la coorte di aumento della dose:

1. Uomini e donne, dai 18 anni in su
2. Comprendere e firmare volontariamente il consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione o procedura relativa allo studio e sono in grado di rispettare il programma delle visite di studio e altri requisiti del protocollo.

3. Tumori solidi con uno o più dei seguenti difetti di riparazione del DNA:

   un. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (convalidati dal tessuto tumorale archiviato o dai test della linea germinale di qualsiasi laboratorio approvato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ). Questo test deve essere eseguito prima del consenso allo studio o dell'arruolamento.

4. Presenza di almeno una lesione con malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 per la valutazione della risposta
5. Malignità del tumore solido avanzato senza opzioni curative
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Adeguata funzione degli organi:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Emoglobina (Hgb) ≥9g/dL; (l'ultima trasfusione non può avvenire entro 7 giorni dall'inizio della sperimentazione)
   3. Piastrine (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore normale (ULN), <5x in pazienti con metastasi epatiche note
   5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
   6. Creatinina <1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 50 ml/min secondo Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Gli effetti di rucaparib sul feto in via di sviluppo non sono noti. Pertanto A. Dati i risultati dello studio sullo sviluppo embrio-fetale, in cui rucaparib è risultato embriotossico a tutte le dosi somministrate, si consiglia alle donne in età fertile e ai loro partner maschi di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con rucaparib e per 1 mese dopo l'ultimo dose per le femmine e 4 mesi dopo l'ultima dose per i maschi. Una donna è considerata in età fertile a meno che non si verifichi una delle seguenti condizioni: i. È considerato permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale.

   ii. È in postmenopausa, definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) costantemente nell'intervallo postmenopausale (30 milliunità internazionali per millilitro (mIU/mL) o superiore) può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva; tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente per confermare uno stato postmenopausale.

   b. La contraccezione altamente efficace è considerata un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno. Le raccomandazioni per una contraccezione altamente efficace durante l'assunzione di rucaparib includono: i. Uso continuativo di progesterone iniettabile o impiantabile ii. Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino iii. Occlusione tubarica bilaterale iv. Astinenza completa (al contrario di quella periodica) v. Sterilizzazione maschile, con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato

   Ulteriori criteri di inclusione per la coorte di espansione della dose

9. Biopsia obbligatoria all'ingresso nello studio, se la lesione può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (a giudizio dello sperimentatore)

10. Inibitore di PARP (PARPi) naïve o precedente esposizione alla terapia con PARPi (varia a seconda del braccio 1 e del braccio 2)

    1. I pazienti nel braccio 1 (rucaparib come agente singolo seguito da combinazione in caso di progressione) devono essere naïve alla PARPi. È consentito il precedente irinotecan
    2. I pazienti nel braccio 2 (combinazione) devono essere stati trattati con PARPi e progredire in precedenza. È consentito il precedente irinotecan.

Criteri di esclusione per la coorte di aumento della dose:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio a discrezione del medico e non altrimenti indicato di seguito.
2. Reazione allergica a rucaparib o irinotecan in monoterapia.
3. Caratteristiche mielodisplastiche sullo striscio di sangue periferico
4. Precedente reazione allergica o nota intolleranza all'irinotecan
5. Malattia di Gilbert conosciuta
6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) scarsamente controllate o sintomatiche o meningite carcinomatosa

Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare, 2 settimane dopo gamma knife (o equivalente) o 4 settimane dopo Whole Brain Radiotherapy (WBRT), a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging e non abbiano utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio.

8. Gravidanza e allattamento

9. Incapacità di rispettare le procedure dello studio o volontà di utilizzare un adeguato controllo delle nascite

Ulteriori criteri di esclusione per la coorte di espansione della dose

10. Inibitori di PARP (PARPi) naïve o precedente esposizione alla terapia con PARPi

1. I pazienti nel braccio 1 della coorte di espansione della dose non possono avere una precedente esposizione alla terapia PARPi.
2. I pazienti nel braccio 2 della coorte di espansione della dose non possono essere naïve alla PARPi.