Rucaparib og Irinotecan i kreft med mutasjoner i DNA-reparasjon

Inkluderingskriterier for doseeskaleringskohort:

1. Menn og kvinner, 18 år eller eldre
2. Forstå og frivillig signere informert samtykke før eventuelle studierelaterte vurderinger eller prosedyrer utføres og er i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

3. Solide svulster med en eller flere av følgende DNA-reparasjonsfeil:

   en. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validert fra arkivert tumorvev eller kimlinjetesting fra ethvert klinisk laboratorieforbedring godkjent av laboratorium (CLIA) Amendmentslab (CLIA) ). Denne testingen bør skje før studiesamtykke eller påmelding.

4. Tilstedeværelse av minst én lesjon med målbar sykdom som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 kriterier for responsvurdering
5. Avansert solid tumor malignitet uten kurative alternativer
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1.

7. Tilstrekkelig organfunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dL; (siste transfusjon kan ikke skje innen 7 dager etter påbegynt prøve)
   3. Blodplater (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre grense normal (ULN), <5x hos pasienter med kjente levermetastaser
   5. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min av Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Effekten av rucaparib på det utviklende fosteret er ukjent. Derfor a. Gitt resultatene av embryo-føtale utviklingsstudien, der rucaparib var embryotoksisk ved alle administrerte doser, anbefales kvinner i fertil alder og deres mannlige partnere å praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode under behandling med rucaparib og i 1 måned etter den siste. dose for kvinner og 4 måneder etter siste dose for menn. En kvinne anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende gjelder: i. Betraktes som permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

   ii. Er postmenopausal, definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå konsekvent i postmenopausal området (30 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/ml) eller høyere) kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi; men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å bekrefte en postmenopausal tilstand.

   b. Svært effektiv prevensjon anses å være en metode med en feilrate på < 1 % per år. Anbefalinger for svært effektiv prevensjon mens du tar rucaparib inkluderer: i. Pågående bruk av injiserbart eller implanterbart progesteron ii. Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system iii. Bilateral tubal okklusjon iv. Fullstendig (i motsetning til periodisk) abstinens v. mannlig sterilisering, med passende post-vasektomi dokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet

   Ytterligere inklusjonskriterier for doseutvidelseskohort

9. Obligatorisk biopsi ved studiestart, hvis lesjonen kan biopsieres med akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren)

10. PARP-hemmer (PARPi) naiv eller tidligere eksponering for PARPi-behandling (varierer avhengig av arm 1 og arm 2)

    1. Pasienter i arm 1 (single agent rucaparib etterfulgt av kombinasjon ved progresjon) må være PARPi-naive. Tidligere irinotekan er tillatt
    2. Pasienter i arm 2 (kombinasjon) må ha blitt behandlet med og progrediert på en PARPi tidligere. Tidligere irinotekan er tillatt.

Ekskluderingskriterier for doseeskaleringskohort:

1. Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien etter klinikerens skjønn og ikke annet er angitt nedenfor.
2. Allergisk reaksjon på rucaparib eller irinotekan som enkeltmiddel.
3. Myelodysplastiske trekk på perifert blodutstryk
4. Tidligere allergisk reaksjon eller kjent intoleranse overfor irinotekan
5. Kjent Gilberts sykdom
6. Dårlig kontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller karsinomatøs meningitt

Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta, 2 uker etter gammakniv (eller tilsvarende) eller 4 uker etter Whole Brain Radiotherapy (WBRT), forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk og ikke har brukt steroider i kl. minst 7 dager før studiebehandling.

8. Graviditet og amming

9. Manglende evne til å overholde studieprosedyrer eller vilje til å bruke tilstrekkelig prevensjon

Ytterligere eksklusjonskriterier for doseutvidelseskohort

10. PARP-hemmere (PARPi) naive eller tidligere eksponering for PARPi-behandling

1. Pasienter i arm 1 av Dose Expansion-kohorten kan ikke ha tidligere eksponering for PARPi-behandling.
2. Pasienter i arm 2 av doseutvidelseskohorten kan ikke være PARPi-naive.