Рукапариб и иринотекан при раке с мутациями в репарации ДНК

Критерии включения в группу повышения дозы:

1. Мужчины и женщины, 18 лет и старше
2. Понимать и добровольно подписывать информированное согласие до проведения любых оценок или процедур, связанных с исследованием, и быть в состоянии соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.

3. Солидные опухоли с одним или несколькими из следующих дефектов репарации ДНК:

   а. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (подтверждено на основе архивных опухолевых тканей или тестирования зародышевой линии в любой лаборатории, одобренной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA) ). Это тестирование должно проводиться до получения согласия на исследование или до регистрации.

4. Наличие по крайней мере одного поражения с поддающимся измерению заболеванием, как это определено критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 для оценки ответа.
5. Злокачественная солидная опухоль на поздних стадиях без вариантов лечения
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1.

7. Адекватная функция органов:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 X 109/л
   2. Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл; (последнее переливание не может быть проведено в течение 7 дней после начала исследования)
   3. Тромбоциты (пл) ≥ 100 x 109/л
   4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x Верхний предел нормы (ВГН), <5x у пациентов с известными метастазами в печень
   5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
   6. Креатинин <1,5 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин по Кокрофту-Голту (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Влияние рукапариба на развивающийся плод неизвестно. Поэтому а. Учитывая результаты исследования эмбрио-фетального развития, в которых рукапариб был эмбриотоксичен при всех введенных дозах, женщинам детородного возраста и их партнерам-мужчинам рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения рукапарибом и в течение 1 месяца после последнего введения. дозы для женщин и через 4 месяца после последней дозы для мужчин. Женщина считается способной к деторождению, если не применяется одно из следующих условий: i. Считается постоянно стерильным. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

   II. Постменопауза, определяемая как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) постоянно в постменопаузальном диапазоне (30 миллимеждународных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) или выше) может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно для подтверждения постменопаузального состояния.

   б. Высокоэффективной контрацепцией считается метод с частотой неудач < 1% в год. Рекомендации по высокоэффективной контрацепции при приеме рукапариба включают: i. Постоянное использование инъекционного или имплантируемого прогестерона ii. Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы iii. Двусторонняя трубная окклюзия iv. Полное (в отличие от периодического) воздержание против мужской стерилизации с соответствующим документальным подтверждением отсутствия сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии

   Дополнительные критерии включения в когорту увеличения дозы

9. Обязательная биопсия при включении в исследование, если биопсия поражения может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (по оценке исследователя)

10. Ингибитор PARP (PARPi), ранее не применявший ингибитор PARPi или ранее подвергавшийся терапии PARPi (варьируется в зависимости от группы 1 и группы 2)

    1. Пациенты в Группе 1 (один препарат рукапариб с последующей комбинацией при прогрессировании заболевания) должны быть ранее не получавшими PARPi. Предварительно иринотекан разрешен
    2. Пациенты в группе 2 (комбинированная) должны были ранее получать лечение с помощью PARPi и прогрессировать. Допускается прием иринотекана.

Критерии исключения для когорты повышения дозы:

1. Любое серьезное заболевание, лабораторные отклонения, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он / она будет участвовать в исследовании по усмотрению клинициста и не указано иное ниже.
2. Аллергическая реакция на монотерапия рукапарибом или иринотеканом.
3. Миелодиспластические признаки в мазке периферической крови
4. Аллергическая реакция или известная непереносимость иринотекана в анамнезе.
5. Известная болезнь Жильбера
6. Плохо контролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или карциноматозный менингит

Примечание. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать через 2 недели после гамма-ножа (или эквивалента) или через 4 недели после лучевой терапии всего мозга (WBRT) при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации и не использовали стероиды в течение по крайней мере за 7 дней до исследуемого лечения.

8. Беременность и кормление грудью

9. Неспособность соблюдать процедуры исследования или готовность использовать адекватный контроль над рождаемостью.

Дополнительные критерии исключения для когорты увеличения дозы

10. Ингибиторы PARP (PARPi), ранее не принимавшие PARPi или получавшие терапию PARPi

1. Пациенты в группе 1 группы увеличения дозы не могут ранее подвергаться терапии PARPi.
2. Пациенты в группе 2 группы увеличения дозы не могут быть наивными в отношении PARPi.