Rucaparib i Irinotecan w nowotworach z mutacjami w naprawie DNA

Kryteria włączenia do kohorty ze zwiększaniem dawki:

1. Mężczyźni i kobiety, 18 lat lub starsi
2. Zrozumieć i dobrowolnie podpisać świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen lub procedur związanych z badaniem i być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

3. Guzy lite z jednym lub więcej z następujących defektów naprawy DNA:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (potwierdzone na podstawie archiwalnych testów tkanki guza lub linii zarodkowej z dowolnego laboratorium zatwierdzonego przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) ). Testy te powinny mieć miejsce przed wyrażeniem zgody na badanie lub włączeniem do badania.

4. Obecność co najmniej jednej zmiany z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1
5. Zaawansowany nowotwór lity bez możliwości wyleczenia
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Odpowiednia funkcja narządów:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/l
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥9g/dl; (ostatnia transfuzja nie może być w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania)
   3. Płytki krwi (plt) ≥ 100 x 109/l
   4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN), <5x u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   6. Kreatynina <1,5 x ULN lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min wg Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Wpływ rukaparybu na rozwijający się płód jest nieznany. dlatego Biorąc pod uwagę wyniki badania rozwoju zarodka i płodu, w którym rucaparyb był embriotoksyczny we wszystkich podanych dawkach, kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia rucaparybem i przez 1 miesiąc po ostatnim dawki dla kobiet i 4 miesiące po ostatniej dawce dla mężczyzn. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że spełniony jest jeden z poniższych warunków: Uważany jest za trwale sterylny. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników.

   II. Jest postmenopauzalny, definiowany jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) utrzymujący się stale w zakresie pomenopauzalnym (30 milimili jednostek międzynarodowych na mililitr (mIU/ml) lub wyższy) można wykorzystać do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej; jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego.

   b. Za wysoce skuteczną antykoncepcję uważa się metodę, której wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1% rocznie. Zalecenia dotyczące wysoce skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania rukaparybu obejmują: Ciągłe stosowanie progesteronu do wstrzykiwania lub implantacji ii. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego iii. Obustronna niedrożność jajowodów iv. Całkowita (w przeciwieństwie do okresowej) abstynencja v. Sterylizacja mężczyzny, z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie

   Dodatkowe kryteria włączenia dla kohorty, w której zwiększa się dawkę

9. Obowiązkowa biopsja przy wejściu do badania, jeśli zmiana może zostać poddana biopsji przy akceptowalnym ryzyku klinicznym (w ocenie badacza)

10. Inhibitor PARP (PARPi) nieleczony lub wcześniej narażony na terapię PARPi (różni się w zależności od ramienia 1 i ramienia 2)

    1. Pacjenci w ramieniu 1 (rukaparyb w monoterapii, a następnie w przypadku progresji leczenie skojarzone) muszą nie być wcześniej leczeni PARPi. Dozwolone jest wcześniejsze podanie irynotekanu
    2. Pacjenci w ramieniu 2 (kombinacja) musieli być wcześniej leczeni i wykazywać progresję na PARPi. Dozwolone jest wcześniejsze podanie irynotekanu.

Kryteria wykluczenia dla kohorty ze zwiększeniem dawki:

1. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu według uznania lekarza i nie określono inaczej poniżej.
2. Reakcja alergiczna na jednoskładnikowy rukaparib lub irynotekan.
3. Cechy mielodysplastyczne w rozmazie krwi obwodowej
4. Wcześniejsza reakcja alergiczna lub znana nietolerancja na irynotekan
5. Znana choroba Gilberta
6. Źle kontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć 2 tygodnie po zastosowaniu noża gamma (lub odpowiednika) lub 4 tygodnie po radioterapii całego mózgu (WBRT), pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych i nie stosowali sterydów przez co najmniej co najmniej 7 dni przed podaniem badanego leku.

8. Ciąża i karmienie piersią

9. Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych lub chęć zastosowania odpowiedniej antykoncepcji

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kohorty, w której zwiększa się dawkę

10. Inhibitory PARP (PARPi) wcześniej lub wcześniej nie leczone PARPi

1. Pacjenci w ramieniu 1 kohorty, w której zwiększano dawkę, nie mogą mieć wcześniejszej ekspozycji na terapię PARPi.
2. Pacjenci w ramieniu 2 kohorty zwiększania dawki nie mogą być nieleczeni PARPi.