Rucaparib e irinotecán en cánceres con mutaciones en la reparación del ADN

Criterios de inclusión para la cohorte de escalada de dosis:

1. Hombres y mujeres, mayores de 18 años
2. Comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio y pueda cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

3. Tumores sólidos con uno o más de los siguientes defectos de reparación del ADN:

   una. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validado a partir de tejido tumoral de archivo o pruebas de línea germinal de cualquier laboratorio aprobado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) ). Esta prueba debe realizarse antes del consentimiento o la inscripción en el estudio.

4. Presencia de al menos una lesión con enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 criterios para la evaluación de respuesta
5. Neoplasia maligna de tumor sólido avanzado sin opciones curativas
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 1.

7. Función adecuada del órgano:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥9g/dL; (la última transfusión no puede ser dentro de los 7 días posteriores al inicio del ensayo)
   3. Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x Límite superior normal (ULN), <5x en pacientes con metástasis hepática conocida
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
   6. Creatinina<1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 50 ml/min según Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Se desconocen los efectos de rucaparib en el feto en desarrollo. Por lo tanto un. Dados los resultados del estudio de desarrollo embriofetal, en el que rucaparib fue embriotóxico en todas las dosis administradas, se recomienda a las mujeres en edad fértil y a sus parejas masculinas que practiquen un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con rucaparib y durante 1 mes después del último. dosis para mujeres y 4 meses después de la última dosis para hombres. Se considera que una mujer está en edad fértil a menos que se aplique uno de los siguientes: i. Se considera que es permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral.

   ii. Es posmenopáusica, definida como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentemente en el rango posmenopáusico (30 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL) o más) puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal; sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para confirmar un estado posmenopáusico.

   b. Se considera que la anticoncepción altamente efectiva es un método con una tasa de fracaso < 1% por año. Las recomendaciones para la anticoncepción altamente efectiva mientras toma rucaparib incluyen: i. Uso continuo de progesterona inyectable o implantable ii. Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino iii. Oclusión tubárica bilateral iv. Abstinencia completa (a diferencia de periódica) v. Esterilización masculina, con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de esperma en la eyaculación.

   Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de expansión de dosis

9. Biopsia obligatoria al ingresar al estudio, si la lesión se puede biopsiar con un riesgo clínico aceptable (a juicio del investigador)

10. Inhibidor de PARP (PARPi) sin exposición previa o exposición previa a la terapia con PARPi (varía según el brazo 1 y el brazo 2)

    1. Los pacientes del Grupo 1 (rucaparib como agente único seguido de una combinación tras la progresión) no deben haber recibido PARPi. Se permite irinotecán previo
    2. Los pacientes del Grupo 2 (combinación) deben haber sido tratados con un PARPi y progresado con anterioridad. Se permite irinotecán previo.

Criterios de exclusión para la cohorte de escalada de dosis:

1. Cualquier condición médica importante, anomalías de laboratorio, que pongan al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio a discreción del médico y no se indique lo contrario a continuación.
2. Reacción alérgica al rucaparib o al irinotecán como agente único.
3. Características mielodisplásicas en frotis de sangre periférica
4. Reacción alérgica previa o intolerancia conocida al irinotecan
5. Enfermedad de Gilbert conocida
6. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) mal controladas o sintomáticas o meningitis carcinomatosa

Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar, 2 semanas después de bisturí de rayos gamma (o equivalente) o 4 semanas después de la radioterapia total del cerebro (WBRT), siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen y no hayan estado usando esteroides durante al menos menos 7 días antes del tratamiento del estudio.

8. Embarazo y lactancia

9. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio o voluntad de usar un método anticonceptivo adecuado

Criterios de exclusión adicionales para la cohorte de expansión de dosis

10. Inhibidores de PARP (PARPi) sin experiencia previa o exposición previa a la terapia con PARPi

1. Los pacientes del grupo 1 de la cohorte de expansión de dosis no pueden tener una exposición previa a la terapia PARPi.
2. Los pacientes en el grupo 2 de la cohorte de expansión de dosis no pueden no haber recibido PARPi.