Rucaparib och Irinotecan i cancer med mutationer i DNA-reparation

Inklusionskriterier för dosupptrappningskohort:

1. Män och kvinnor, 18 år eller äldre
2. Förstå och frivilligt underteckna informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar eller procedurer utförs och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

3. Fasta tumörer med en eller flera av följande DNA-reparationsdefekter:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (validerad från arkiverad tumörvävnad eller könslinjetestning från alla kliniska laboratorieförbättringar (CLIA) godkända ). Detta test bör ske före studiesamtycke eller registrering.

4. Förekomst av minst en lesion med mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 kriterier för responsbedömning
5. Avancerad solid tumörmalignitet utan botande alternativ
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 1.

7. Tillräcklig organfunktion:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dL; (sista transfusion kan inte ske inom 7 dagar efter att försöket påbörjats)
   3. Blodplättar (plt) ≥ 100 x 109/L
   4. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x Upper Limit Normal (ULN), <5x hos patienter med kända levermetastaser
   5. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min av Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Effekterna av rucaparib på fostret under utveckling är okända. Därför a. Med tanke på resultaten från studien av embryo-fosterutveckling, där rucaparib var embryotoxiskt vid alla administrerade doser, rekommenderas kvinnor i fertil ålder och deras manliga partner att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med rucaparib och under 1 månad efter den sista dos för kvinnor och 4 månader efter den sista dosen för män. En kvinna anses vara i fertil ålder om inte något av följande gäller: i. Anses vara permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.

   ii. Är postmenopausal, definierad som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög follikelstimulerande hormon (FSH) nivå konsekvent i postmenopausala intervallet (30 milli-internationella enheter per milliliter (mIU/ml) eller högre) kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi; men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd.

   b. Mycket effektiv preventivmetod anses vara en metod med < 1 % misslyckande per år. Rekommendationer för mycket effektiva preventivmedel när du tar rucaparib inkluderar: i. Pågående användning av injicerbart eller implanterbart progesteron ii. Placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system iii. Bilateral tubal ocklusion iv. Fullständig (i motsats till periodisk) abstinens v. manlig sterilisering, med lämplig post-vasektomidokumentation av frånvaro av spermier i ejakulat

   Ytterligare inklusionskriterier för dosexpansionskohort

9. Obligatorisk biopsi vid inträde i studien, om lesionen kan biopsieras med acceptabel klinisk risk (enligt utredarens bedömning)

10. PARP-hämmare (PARPi) naiv eller tidigare exponering för PARPi-behandling (varierar beroende på arm 1 och arm 2)

    1. Patienter i arm 1 (enkelmedel rucaparib följt av kombination vid progression) måste vara PARPi-naiva. Tidigare irinotekan är tillåtet
    2. Patienter i arm 2 (kombination) måste ha behandlats med och utvecklats på en PARPi tidigare. Tidigare irinotekan är tillåtet.

Uteslutningskriterier för dosupptrappningskohort:

1. Varje betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien efter läkarens gottfinnande och inte annat anges nedan.
2. Allergisk reaktion mot rucaparib eller irinotekan med ett medel.
3. Myelodysplastiska egenskaper på perifert blodutstryk
4. Tidigare allergisk reaktion eller känd intolerans mot irinotekan
5. Känd Gilberts sjukdom
6. Dåligt kontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller karcinomatös meningit

Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta, 2 veckor efter gammakniv (eller motsvarande) eller 4 veckor efter helhjärnsstrålbehandling (WBRT), förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling och inte har använt steroider kl. minst 7 dagar före studiebehandlingen.

8. Graviditet och amning

9. Oförmåga att följa studieprocedurer eller vilja att använda adekvat preventivmedel

Ytterligare uteslutningskriterier för dosexpansionskohort

10. PARP-hämmare (PARPi) naiva eller tidigare exponering för PARPi-behandling

1. Patienter i arm 1 i dosexpansionskohorten kan inte ha tidigare exponering för PARPi-behandling.
2. Patienter i arm 2 i dosexpansionskohorten kan inte vara PARPi-naiva.