早産児における断続的な低酸素症とカフェイン (ICAF)
早産児における断続的な低酸素症とカフェイン (ICAF)
調査の概要
詳細な説明
急性罹患率は、妊娠 30 週以下で生まれた早産児の有害な神経発達転帰の一因となる可能性がありますが、急性罹患率の解消後に発生する神経損傷はより微妙であり、発達中の脳における炎症と修復のサイクルに関連している可能性があります。 これらのより微妙な傷害の 1 つの考えられる原因は、回復期の未熟児で一般的に発生する、低酸素症と再酸素化の反復サイクルとして定義される間欠性低酸素症 (IH) です。 カフェイン治療は、特に高用量で未熟児の運動および認知神経発達転帰の両方を改善することができますが、メカニズムは不明です.1250g未満で早産で生まれた乳児における未熟児無呼吸（CAP）試験のカフェイン報告1）陽圧の持続時間の短縮月経後年齢（PMA）34～35週前の生後早期にカフェインで治療された乳児の換気および気管支肺異形成（BPD）の割合の減少、2）運動機能の改善および5歳での発達協調障害の割合の減少、および3 ）改善された白質微細構造の発達と一致するMRIによる拡散の変化。 このカフェイン効果の潜在的なメカニズムはこれらの報告では研究されていませんが、生後 1 ～ 10 週の超早産児に関する最近の研究では、IH と運動、認知、言語障害との直接的な関連性が初めて示されました。調整済みリスク勾配 p<0.005)。特に、最大のリスク勾配は生後 9 ～ 10 週であり、定期的なカフェイン治療を中止した後に存在する後期 IH の寄与する役割と一致しています。 これらのデータは、回復期の乳児が満期相当年齢に近づくにつれて、IHの再発エピソードが後の認知、言語、および運動障害に及ぼす潜在的な重要性を強調しています。
非常に早産児の出生後早期の IH の研究は、効果のない換気やその他の急性疾患など、他の機序によるものである可能性があります。 しかし、自発的に呼吸している回復期の乳児のHは、関連する呼吸停止または短い無呼吸を伴う換気未熟によるものであり、酸素正常状態のベースラインからの短い酸素飽和度低下とそれに続く再酸素化および酸素正常状態への復帰の特徴的なパターンを持っています。 この研究では、IH が他の研究によって未熟な呼吸調節の結果であることが示されている時期である、急性疾患の解消または酸素補給の必要性が解消され、満期同齢に近づいた後の乳児の自発呼吸中のみに IH を評価します。
換気未熟に関連する自発呼吸中の IH は、検出のために継続的な高解像度のパルスオキシメトリ記録を必要とし、正常酸素ベースラインからの O2 飽和度低下とそれに続くベースライン飽和への復帰の短い反復サイクルで構成されます。 各 IH エピソードに続くこれらの反復的な再酸素化サイクルは、炎症誘発性であり、酸化ストレス、フリーラジカルの生成、および炎症誘発性サイトカインの放出を引き起こします。 研究では、IH 関連の閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の動物モデルおよび OSA のヒト被験者において、炎症性バイオマーカーのレベルの増加が示されています。 炎症性バイオマーカーは、BPDおよび神経発達後遺症を発症する非常に早産児の生後2〜3週間で上昇する可能性がありますが、回復期の早産児の自発呼吸中のその後のIHが炎症または他の生化学的、構造的または代謝的急性と関連しているかどうかは不明です.怪我や悪影響。
臨床的に認識されていない IH イベントは、一般的に 34 ～ 35 週の PMA で通常のカフェイン治療を中止した後でも一般的です。 しかし、1件の研究を除いて、IHの潜在的な悪影響は人間の乳児では調査されていません. しかし、閉塞性睡眠時無呼吸症では、少量の慢性 IH でさえ、重大な神経認知病的状態と関連しています。 動物モデルからの証拠は、IH が複数の生理学的制御メカニズムと神経学的転帰に重要かつ長期的な影響を与えることも示しています。 定期的なカフェイン治療を中止した後、自発呼吸する早産児の持続性 IH は、急性の有害な結果と関連しているという仮説が立てられています。
IH、アデノシン、カフェイン、および脳の発達の関係は複雑であり、完全には理解されていません。 臨床的に有効な量のカフェインは、アデノシン (Ado) A1 および A2A 受容体を遮断することによって脳内で効果を発揮し、呼吸を刺激し、注意力、注意力、覚醒を高めます.44-60 Ado A1 受容体の活性化は、低酸素による脳髄鞘形成と脳室拡大の減少に寄与します。 カフェイン治療は、おそらく Ado A1 受容体の遮断を通じて、低酸素症の影響を弱めます。 したがって、同様のメカニズムがヒトの早産児で活発である可能性があるという仮説を立てることは合理的です. したがって、カフェインは 2 つの主要なメカニズムを通じて神経保護的である可能性があります。1) 呼吸刺激効果による IH の発生率と重症度の低下、および 2) 前および未熟オリゴデンドロ サイト損傷の軽減。
脳の発達は、高度にプログラムされた一連のイベントを通じて進行します。 大脳半球の髄鞘形成は 30 ～ 32 週で加速し始め、満期以降も継続します。これらの妊娠後期の発達過程における障害は、多くの場合、正常な脳の成長の失敗、異常な皮質組織、髄鞘形成の障害、および接続性をもたらし、一般的に観察されます。生き残った早産児において。 したがって、IH の持続は、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する IH よりも、後の神経発達障害の可能性がさらに高くなります。 IH は長時間のカフェインで減弱する可能性があるため、IH の持続は早産に関連する障害のこれまで認識されていなかった追加のリスクの修正可能な原因となる可能性があります。
PMA の 33 ～ 35 週から 42 週までの期間は、脳の発達にとって重要な時期であり、自発呼吸中の重大な IH が存在する時期でもありますが、この IH の悪影響は不明です。 IH による急性損傷を理解するための最初のステップとして、研究者は、潜在的な公衆衛生上の利益を伴う基本的かつ非常に重要な質問に対処します: 32 週 + 0 日 PMA および 36 週 + 5 日間の PMA は IH の範囲を縮小し、43 ～ 44 週の PMA で急性損傷の指標を弱めますか? 研究者は、生化学的（炎症）、構造的（MRI）、機能的および代謝的（MRS）の 4 つの領域で損傷を評価します。 したがって、提案された研究は、臨床診療に大きな影響を与える可能性があります。1) 臨床医が IH を評価および解釈する方法、および 2) カフェインによる薬理学的治療の期間。 これは、IHに関連する急性傷害指標の減衰におけるカフェイン治療の継続の効果を評価するための、人間の乳児における最初の研究になります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Loma Linda、California、アメリカ、92354
- Loma Linda University Health System
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center/Children's Research Institute
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Florida
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Orlando、Florida、アメリカ、32803
- AdventHealth Orlando
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Saint Petersburg、Florida、アメリカ、33701
- Johns Hopkins All Children's Hospital
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Hawaii
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Honolulu、Hawaii、アメリカ、96826
- Kapiolani Medical Center
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Kentucky
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Lexington、Kentucky、アメリカ、40536
- University Of Kentucky
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21224
- Johns Hopkins Bayview Medical Center
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20889
- Walter Reed National Military Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Worcester、Massachusetts、アメリカ、01605
- University of Massachusetss
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Mississippi
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Jackson、Mississippi、アメリカ、39216
- University of Mississippi
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、アメリカ、03756
- Dartmouth Hitchcock Medical Center
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 月経後30週+月経6日以内の早産で生まれた男女の乳児
- ルーチンのカフェインによる現在の治療
- PMA 32 週間 + 0 日 - 36 週間 + 6 日
- 定期的なカフェインの予想される最後の投与量は、36 週間 + 5 日までです。
- 流量に関係なく室内空気の鼻気流療法を使用するか、または室内空気を使用して鼻 CPAP を受けており、再発が予想されない場合を除いて、換気補助なしで少なくとも 12 時間の室内空気の呼吸。
- -経腸薬に耐えることができる
- 治験薬の初回投与は、遅くとも 36 週 + 6 日 PMA 以内に投与することが可能です。
除外基準:
- 脳室内出血グレード III-IV または嚢胞性脳室周囲白質軟化症
- -発作の現在または以前の治療
- -心不整脈の現在または以前の治療
- -研究者の意見では、カフェイン代謝に臨床的に関連する影響を与える既知の腎機能障害または肝機能障害
- 大奇形、先天性代謝異常、染色体異常
- 生存して退院する可能性が低い状態の存在
- -社会的、精神的健康、ロジスティクス、またはその他の問題で、研究者の意見では、家族が研究を完了する能力に影響を与える可能性があります
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：延長カフェイン治療
延長カフェイン治療群の乳児は、通常のカフェイン治療を中止した翌日から、カフェインベースを 5 mg/kg/日摂取し、5 mg/kg/1 日 2 回 (BID) に増やします。 36 週 + 0 日 PMA、および 42 週 + 6 日 PMA まで BID 投与を継続。
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乳児は経口カフェインベースを 5 mg/kg/日で開始します。
36 週 + 0 日で、PMA 薬物の用量は 5 mg/kg BID (1 日総用量 10 mg/kg) に増加します。
用量は、NICU（新生児集中治療室）退院まで毎週体重調整されます。
退院後、すべての新しい投与量は、退院前に記録された最後の体重から計算されます。
研究薬局は、活性薬物（カフェインベース）を含むバルク経口溶液を調製します。
入院中は、毎日 24 時間の備品が準備され、調剤されます。
治験薬の在宅投与については、各臨床施設の研究薬局が、42 週 + 6 日までの外来治療に十分な量のカフェイン基剤溶液を調製および調剤します。
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ群の乳児は、通常のカフェイン治療を中止した翌日から、毎日 (治験薬と) 同等量のプラセボを摂取し、42 週 + 6 日 PMA まで (治験薬と) 同等量のプラセボ BID まで増加します。
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SyrSpend SF Unflavored は、対照群の乳児のプラセボとして使用されます。
プラセボの量は治験薬の量と一致します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無作為化から 42 週 + 6 日間の PMA (各妊娠週内および全体) までの IH 曝露の程度を、延長カフェイン治療に無作為化された乳児と、プラセボを受けるように割り当てられた乳児とを比較します。
時間枠：42週PMA（月経後）への無作為化
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毎週 PMA 内で記録された酸素測定データの 24 時間あたりの 90% 飽和未満の秒数で測定される IH の程度
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42週PMA（月経後）への無作為化
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延長カフェイン治療に無作為に割り付けられた乳児と、プラセボを受けるように割り付けられた乳児における、登録から目標月齢 38 週 + 0 日 PMA までの炎症関連サイトカインおよびケモカインのパネルの変化を比較します。
時間枠：炎症性バイオマーカーは、研究登録時と、PMA 38 週 + 0 日目、または退院前の 2 暦日以内のいずれか早い方で再度測定されます。
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血液サンプルによって測定されたプラセボ治療を受けた乳児と比較した、ベースラインと 38 週 + 0 日 PMA の間の各炎症性バイオマーカーの血漿濃度。
炎症性バイオマーカー血漿濃度のバルク分析は、市販の 40 プレックス V-Plex ELISA マルチスポットアッセイ (MesoScale Diagnostics、メリーランド州ロックビル) を使用して、チルドレンズ ナショナル メディカル センターで実施され、さまざまな機能カテゴリのサイトカインから炎症関連タンパク質を測定します。および成長因子を含むケモカイン、および接着分子、IFN-α、IL-6、Gro/CXCL1、IL-1β、IL-4-6、IL-6受容体、IL-8、IL-10、IL-13、 ICAM-1、ミエロペルオキシダーゼ、CRP、MCP、IGFBP-1、MIP-1a、RANTES、および TNFa。
このアッセイで強い傾向または有意性を示す分析物は、元の結果を確認するために、個々の ELISA アッセイでさらに分析することができます。
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炎症性バイオマーカーは、研究登録時と、PMA 38 週 + 0 日目、または退院前の 2 暦日以内のいずれか早い方で再度測定されます。
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延長カフェイン治療に無作為に割り付けられた乳児と、プラセボを受けるように割り当てられた乳児における、登録から 43 ～ 46 週の PMA までの定量的 MRI 構造、微細構造の変化を比較します。
時間枠：定量的 MRI/MRS は、治験登録から治験薬の開始後 3 暦日の間、および 43 週 + 0 日であるが、遅くとも 46 週 + 6 日 PMA までの目標日に再度取得する必要があります。
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• ベースラインと研究終了の間 (43 週 + 0 日と 46 週 + 6 日 PMA の間) の微細構造測定値の MRI 変化。
MRI 取得プロトコルは、Y1 Q1-3 のすべてのサイトで標準化され、実地試験が行われます。また、取得段階での MRI スキャナーのプロパティとパラメーター設定が正しいことを確認するために、MRI キャリブレーション研究が実施されます。
従来の MRI 研究は、無作為化を研究するために盲検化された各サイトの小児神経放射線科医によって標準化された方法でレビューされます。
すべての MRI データ セットは、国立小児医療センターの Advanced Pediatric Brain Imaging Research Laboratory (DBRL) で処理されます。
すべての定量的 MRI 結果測定は継続的であり、無作為化にマスクされた 1 人の研究者によって実行されます。
脳の発達、成熟、局所的な破壊的な虚血性または出血性病変の存在の異常が記録されます。
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定量的 MRI/MRS は、治験登録から治験薬の開始後 3 暦日の間、および 43 週 + 0 日であるが、遅くとも 46 週 + 6 日 PMA までの目標日に再度取得する必要があります。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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唾液中のカフェイン濃度と IH の結果との関連
時間枠：無作為化の 1 週間後と 40 週間 + 0 日の PMA 評価。
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無作為化後 1 週間および 40 週間 + 0 日の PMA 評価で、唾液中のカフェイン濃度と IH の結果との関連を調べます。
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無作為化の 1 週間後と 40 週間 + 0 日の PMA 評価。
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ベースラインからフォローアップまでの炎症または MRI バイオマーカーの変化に対するカフェインの影響が、カフェイン関連の IH の低下によって媒介されるかどうかを判断します。
時間枠：フォローアップのベースライン
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IH測定値に関連して、ベースラインと研究終了の間の炎症性バイオマーカーと局所組織体積のMRI測定値の変化。
炎症性バイオマーカー血漿濃度のバルク分析は、市販の 40 プレックス V-Plex ELISA マルチスポットアッセイ (MesoScale Diagnostics、メリーランド州ロックビル) を使用して、チルドレンズ ナショナル メディカル センターで実施され、さまざまな機能カテゴリのサイトカインから炎症関連タンパク質を測定します。および成長因子を含むケモカイン、および接着分子、IFN-α、IL-6、Gro/CXCL1、IL-1β、IL-4-6、IL-6受容体、IL-8、IL-10、IL-13、 ICAM-1、ミエロペルオキシダーゼ、CRP、MCP、IGFBP-1、MIP-1a、RANTES、および TNFa。
このアッセイで強い傾向または有意性を示す分析物は、元の結果を確認するために、個々の ELISA アッセイでさらに分析することができます。
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フォローアップのベースライン
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Carl E. Hunt, M.D.、Children's Reserach Institute
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Rhein LM, Dobson NR, Darnall RA, Corwin MJ, Heeren TC, Poets CF, McEntire BL, Hunt CE; Caffeine Pilot Study Group. Effects of caffeine on intermittent hypoxia in infants born prematurely: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014 Mar;168(3):250-7. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.4371.
- Dobson NR, Rhein LM, Darnall RA, Corwin MJ, Heeren TC, Eichenwald E, James LP, McEntire BL, Hunt CE; Caffeine Study Group. Caffeine decreases intermittent hypoxia in preterm infants nearing term-equivalent age. J Perinatol. 2017 Oct;37(10):1135-1140. doi: 10.1038/jp.2017.82. Epub 2017 Jul 27.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- R01HD089289 (米国 NIH グラント/契約)
- 1R01HD089289-01A1 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
実行委員会は、出版手続きの策定と著者資格の問題の解決を担当します。
この研究は、国立衛生研究所 (NIH) のパブリック アクセス ポリシーに従って実施され、NIH が資金提供した研究の公開された結果に一般の人々がアクセスできるようにします。 科学者は、出版が承認された時点で、NIH の資金から生じた最終的な査読済みのジャーナル原稿を PubMed Central に提出する必要があります。 この研究は、NIHデータ共有ポリシーおよびNIHが資金提供する臨床試験情報の普及に関するポリシー、および臨床試験の登録と結果情報の提出規則に準拠します。 この試験は、ClinicalTrials.gov に登録され、その結果が提出されます。 査読付きジャーナルに結果を公開するためにあらゆる試みが行われます。 DCC（データ収集センター）に連絡することにより、主要エンドポイントの完了後6か月から他の研究者にデータを要求することができます。
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。