Перемежающаяся гипоксия и кофеин у недоношенных детей (ICAF)

Острые заболевания могут способствовать неблагоприятным исходам развития нервной системы у недоношенных детей, рожденных на сроке гестации ≤30 недель, но повреждение нервной системы, возникающее после разрешения острых заболеваний, может быть более тонким и связано с циклами воспаления и восстановления в развивающемся мозге. Одним из возможных факторов, способствующих этим более тонким повреждениям, является перемежающаяся гипоксия (IH), определяемая как повторяющиеся циклы гипоксии и реоксигенации, которые обычно возникают у выздоравливающих недоношенных детей. Лечение кофеином может улучшить как моторное, так и когнитивное развитие нервной системы у недоношенных детей, особенно при более высоких дозах, но механизмы неясны. Исследование кофеина при апноэ недоношенных (CAP) у детей, родившихся недоношенными с массой тела менее 1250 г, показало 1) более короткую продолжительность положительного давления. вентиляция легких и снижение частоты бронхолегочной дисплазии (БЛД) у младенцев, получавших кофеин в первые недели после рождения до 34-35 недель постменструального возраста (ПМА), 2) улучшение двигательной функции и снижение частоты нарушения координации развития в 5 лет и 3 ) диффузионные изменения на МРТ соответствуют улучшенному развитию микроструктуры белого вещества. Хотя потенциальные механизмы этого эффекта кофеина не изучались в этих отчетах, недавнее исследование глубоко недоношенных детей в возрасте 1-10 недель после рождения впервые показало прямую связь между ИГ и моторными, когнитивными и языковыми нарушениями в скорректированном возрасте 18 месяцев. скорректированный градиент риска p<0,005). Примечательно, что наибольший градиент риска наблюдался в постнатальном возрасте 9-10 недель, что согласуется с сопутствующей ролью поздней ИГ после прекращения обычного лечения кофеином. Эти данные подчеркивают потенциальную важность повторных эпизодов ИГ по мере того, как выздоравливающие младенцы приближаются к возрасту, эквивалентному сроку, для более поздних когнитивных, языковых и двигательных нарушений.

Исследования ИГ в ранние постнатальные недели жизни у глубоконедоношенных детей могут быть связаны с другими механизмами, включая неэффективную вентиляцию легких или другие острые заболевания. Однако H у спонтанно дышащих выздоравливающих младенцев возникает из-за дыхательной незрелости с сопутствующими дыхательными паузами или короткими апноэ и имеет характерный паттерн кратковременной десатурации от исходного нормоксического уровня с последующей реоксигенацией и возвращением к нормоксии. В этом исследовании будет оцениваться ИГ только во время спонтанного дыхания у младенцев после разрешения острых заболеваний или потребности в дополнительном кислороде и при приближении к возрасту, эквивалентному доношенному сроку, когда другие исследования показали, что ИГ является следствием незрелой регуляции дыхания.

ИГ во время спонтанного дыхания, связанное с дыхательной незрелостью, требует для обнаружения непрерывных записей пульсоксиметрии с высоким разрешением и состоит из коротких повторяющихся циклов десатурации O2 от исходного нормоксического уровня с последующим возвратом к исходному уровню сатурации. Эти повторяющиеся циклы реоксигенации после каждого эпизода ИГ являются провоспалительными и вызывают окислительный стресс, образование свободных радикалов и высвобождение провоспалительных цитокинов. Исследования показывают повышенные уровни воспалительных биомаркеров на животных моделях обструктивного апноэ сна, связанного с ИГ, и у людей с ОАС. Хотя воспалительные биомаркеры могут быть повышены в первые 2-3 недели постнатального периода у глубоконедоношенных детей, у которых развивается БЛД и последствия развития нервной системы, неизвестно, связана ли более поздняя ИГ во время спонтанного дыхания у выздоравливающих недоношенных детей с воспалением или другими биохимическими, структурными или метаболическими острыми явлениями. травмы или неблагоприятные последствия.

Клинически нераспознанные явления ИГ все еще распространены после прекращения обычного лечения кофеином, как правило, на 34-35 неделе ПМА. Однако, за исключением одного исследования, потенциальные неблагоприятные последствия ИГ не изучались у младенцев. Однако при обструктивном апноэ сна даже умеренное количество хронической ИГ было связано со значительной нейрокогнитивной заболеваемостью. Данные, полученные на животных моделях, также показывают, что ИГ оказывает значительное и продолжительное воздействие на многочисленные механизмы физиологического контроля и неврологические исходы. Предполагается, что персистирующая ИГ у недоношенных детей со спонтанным дыханием после прекращения рутинного лечения кофеином связана с острыми неблагоприятными последствиями.

Взаимосвязь между ИГ, аденозином, кофеином и развитием мозга сложна и до конца не изучена. В клинически эффективных дозах кофеин оказывает воздействие на мозг, блокируя аденозиновые (Адо) рецепторы A1 и A2A, что приводит к стимуляции дыхания и повышению бдительности, бдительности и возбуждения.44-60 Активация рецептора Ado A1 способствует индуцированному гипоксией снижению церебральной миелинизации и вентрикуломегалии. Лечение кофеином ослабляет последствия гипоксии, по-видимому, за счет блокады рецепторов Ado A1. Таким образом, разумно предположить, что аналогичные механизмы могут быть активны у недоношенных детей. Таким образом, кофеин может оказывать нейропротекторное действие благодаря двум основным механизмам: 1) снижению заболеваемости и тяжести ИГ из-за его стимулирующего действия на дыхание и 2) уменьшению повреждения пре- и незрелых олигодендроцитов.

Развитие мозга проходит через тщательно запрограммированную серию событий. Миелинизация в полушариях головного мозга начинает ускоряться примерно через 30-32 недели и продолжается до и после срока, а нарушения в этих процессах развития на поздних сроках беременности часто приводят к нарушению нормального роста мозга, аномальной организации коры, нарушению миелинизации и связности, что обычно наблюдается у выживших недоношенных детей. Таким образом, персистирующая ИГ имеет даже больший потенциал для последующего нарушения развития нервной системы, чем ИГ, связанная с обструктивным апноэ во сне. Поскольку ИГ можно ослабить длительным приемом кофеина, персистирующая ИГ может, таким образом, быть модифицируемой причиной ранее не выявленного дополнительного риска инвалидности, связанной с преждевременными родами.

Период с 33-35 до 42 недель ПМА является критическим временем для развития головного мозга, а также временем, когда присутствует значительная ИГ при спонтанном дыхании, но неблагоприятные последствия этой ИГ неизвестны. В качестве 1-го шага в понимании острого повреждения, вызванного ИГ, исследователи обращаются к фундаментальному и критически важному вопросу с высокой потенциальной пользой для общественного здравоохранения: продолжается ли лечение кофеином после получения последней дозы рутинного кофеина в 32 недели + 0 дней PMA и 36 недель + 5-дневная ПМА снижает степень ВГ и ослабляет признаки острого повреждения на 43-44 неделе ПМА? Исследователи будут оценивать повреждение в 4 областях: биохимической (воспаление), структурной (МРТ), функциональной и метаболической (MRS). Таким образом, предлагаемое нами исследование может оказать серьезное влияние на клиническую практику: 1) как клиницисты оценивают и интерпретируют ИГ и 2) продолжительность фармакологического лечения кофеином. Это будет первое исследование с участием младенцев для оценки влияния продолжительного лечения кофеином на снижение показателей острого повреждения, связанного с ИГ.