Hypoxie intermittente et caféine chez les nourrissons nés avant terme (ICAF)

Les morbidités aiguës peuvent contribuer à des résultats de développement neurologique défavorables chez les prématurés nés à ≤ 30 semaines de gestation, mais les lésions neurales survenant après la résolution des morbidités aiguës peuvent être plus subtiles et liées à des cycles d'inflammation et de réparation dans le cerveau en développement. Un contributeur possible à ces blessures plus subtiles est l'hypoxie intermittente (IH), définie comme des cycles répétitifs d'hypoxie et de réoxygénation, qui se produisent couramment chez les prématurés convalescents. Le traitement à la caféine peut améliorer à la fois les résultats du développement neuromoteur et cognitif chez les prématurés, en particulier à des doses plus élevées, mais les mécanismes ne sont pas clairs. ventilation et réduction du taux de dysplasie bronchopulmonaire (DBP) chez les nourrissons traités à la caféine au cours des premières semaines postnatales avant 34-35 semaines d'âge postmenstruel (PMA), 2) amélioration de la fonction motrice et réduction des taux de trouble de la coordination du développement à 5 ans, et 3 ) changements de diffusion par IRM compatibles avec un développement microstructural amélioré de la substance blanche. Bien que les mécanismes potentiels de cet effet de la caféine n'aient pas été étudiés dans ces rapports, une étude récente sur des nourrissons très prématurés au cours des semaines postnatales 1 à 10 a montré pour la première fois un lien direct entre l'IH et les troubles moteurs, cognitifs et du langage à l'âge corrigé de 18 mois ( gradient de risque ajusté p < 0,005). Notamment, le gradient de risque le plus élevé était à l'âge postnatal de 9 à 10 semaines, ce qui correspond au rôle contributif de l'IH ultérieure présente après l'arrêt du traitement de routine à la caféine. Ces données soulignent l'importance potentielle des épisodes récurrents d'IH, à mesure que les nourrissons en convalescence approchent de l'âge équivalent à terme, sur les troubles cognitifs, langagiers et moteurs ultérieurs.

Les études sur l'IH au cours des premières semaines postnatales de la vie chez les nourrissons très prématurés peuvent être dues à d'autres mécanismes, notamment une ventilation inefficace ou d'autres morbidités aiguës. Cependant, H chez les nourrissons convalescents respirant spontanément est dû à une immaturité ventilatoire associée à des pauses respiratoires ou à de brèves apnées, et présente un schéma caractéristique de brève désaturation à partir d'une ligne de base normoxique suivie d'une réoxygénation et d'un retour à la normoxie. Cette étude évaluera l'IH uniquement pendant la respiration spontanée chez les nourrissons après la résolution des morbidités aiguës ou le besoin d'un supplément d'O2, et à l'approche de l'âge équivalent terme, un moment où l'IH a été démontré par d'autres études comme étant la conséquence d'une régulation respiratoire immature.

L'IH pendant la respiration spontanée liée à l'immaturité ventilatoire nécessite des enregistrements continus d'oxymétrie de pouls à haute résolution pour la détection, et consiste en de brefs cycles répétitifs de désaturation en O2 à partir d'une ligne de base normoxique, suivis d'un retour aux saturations de base. Ces cycles répétitifs de réoxygénation après chaque épisode d'IH sont pro-inflammatoires et provoquent un stress oxydatif, la production de radicaux libres et la libération de cytokines pro-inflammatoires. Des études montrent des niveaux accrus de biomarqueurs inflammatoires dans des modèles animaux d'apnée obstructive du sommeil (AOS) associée à l'IH et chez des sujets humains atteints d'AOS. Bien que les biomarqueurs inflammatoires puissent être élevés au cours des 2 à 3 premières semaines postnatales chez les nourrissons très prématurés qui développent un trouble borderline et des séquelles neurodéveloppementales, on ne sait pas si l'HI ultérieure pendant la respiration spontanée chez les nourrissons prématurés en convalescence est associée à une inflammation ou à d'autres troubles biochimiques, structurels ou métaboliques aigus. des blessures ou des conséquences néfastes.

Les événements d'HI cliniquement non reconnus sont encore fréquents après l'arrêt du traitement de routine à la caféine, généralement à 34-35 semaines PMA. À l'exception d'une étude, cependant, les conséquences néfastes potentielles de l'IH n'ont pas été étudiées chez les nourrissons humains. Dans l'apnée obstructive du sommeil, cependant, même des quantités modestes d'HI chronique ont été associées à une morbidité neurocognitive significative. Les preuves provenant de modèles animaux montrent également que l'IH a des effets significatifs et durables sur de multiples mécanismes de contrôle physiologique et sur les résultats neurologiques. On suppose que l'IH persistante chez les prématurés respirant spontanément après l'arrêt du traitement de routine à la caféine est associée à des conséquences néfastes aiguës.

La relation entre l'IH, l'adénosine, la caféine et le développement du cerveau est complexe et n'est pas entièrement comprise. À des doses cliniquement efficaces, la caféine exerce des effets dans le cerveau en bloquant les récepteurs de l'adénosine (Ado) A1 et A2A, entraînant une stimulation respiratoire et une vigilance, une vigilance et une excitation accrues.44-60 L'activation des récepteurs Ado A1 contribue à la réduction induite par l'hypoxie de la myélinisation cérébrale et de la ventriculomégalie. Le traitement à la caféine atténue les effets de l'hypoxie, vraisemblablement par le blocage des récepteurs Ado A1. Il est donc raisonnable d'émettre l'hypothèse que des mécanismes similaires pourraient être actifs chez le prématuré humain. La caféine peut donc être neuroprotectrice par le biais de deux mécanismes majeurs : 1) réduire l'incidence et la gravité de l'IH en raison de ses effets stimulants respiratoires, et 2) réduire les lésions des oligodendrocytes pré- et immatures.

Le développement du cerveau progresse à travers une série d'événements hautement programmés. La myélinisation dans les hémisphères cérébraux commence à s'accélérer à ~ 30-32 semaines et se poursuit jusqu'au terme et au-delà, et les perturbations de ces processus de développement de fin de gestation entraînent souvent un échec de la croissance normale du cerveau, une organisation corticale anormale, une myélinisation et une connectivité altérées, couramment observées chez les prématurés survivants. L'IH persistante a donc un potentiel encore plus grand d'incapacité neurodéveloppementale ultérieure que l'IH associée à l'apnée obstructive du sommeil. Étant donné que l'IH peut être atténuée avec de la caféine prolongée, l'IH persistante peut donc être une cause modifiable d'un risque supplémentaire non reconnu auparavant pour les incapacités associées à la naissance prématurée.

La période de 33-35 à 42 semaines PMA est un moment critique pour le développement du cerveau, et est également un moment où une HI importante pendant la respiration spontanée est présente, mais les effets indésirables de cette HI sont inconnus. Comme première étape dans la compréhension des lésions aiguës causées par l'IH, les chercheurs abordent une question fondamentale et d'une importance cruciale avec un bénéfice potentiel élevé pour la santé publique : la poursuite du traitement à la caféine après avoir reçu la dernière dose de caféine de routine à 32 semaines + 0 jour PMA et 36 semaines + 5 jours d'APM réduisent l'étendue de l'HI et atténuent les indicateurs de blessure aiguë à 43-44 semaines d'APM ? Les chercheurs évalueront les lésions dans 4 domaines : biochimique (inflammation), structurel (IRM), fonctionnel et métabolique (MRS). Notre étude proposée a donc le potentiel d'avoir des impacts majeurs sur la pratique clinique : 1) comment les cliniciens évaluent et interprètent l'IH, et 2) la durée du traitement pharmacologique à la caféine. Il s'agira de la première étude chez des nourrissons humains visant à évaluer les effets d'un traitement continu à la caféine sur l'atténuation des indicateurs de blessure aiguë associés à l'IH.