Intermittierende Hypoxie und Koffein bei Frühgeborenen (ICAF)

Akute Morbiditäten können bei Frühgeborenen, die in der 30. Schwangerschaftswoche geboren wurden, zu nachteiligen neurologischen Entwicklungsergebnissen beitragen, aber neuronale Schäden, die nach dem Abklingen akuter Morbiditäten auftreten, können subtiler sein und mit Entzündungs- und Reparaturzyklen im sich entwickelnden Gehirn zusammenhängen. Ein möglicher Beitrag zu diesen subtileren Verletzungen ist intermittierende Hypoxie (IH), definiert als sich wiederholende Zyklen von Hypoxie und Reoxygenierung, die häufig bei rekonvaleszenten Frühgeborenen auftreten. Die Koffeinbehandlung kann sowohl die motorischen als auch die kognitiven neurologischen Entwicklungsergebnisse bei Frühgeborenen verbessern, insbesondere bei höheren Dosen, aber die Mechanismen sind unklar Ventilation und reduzierte Rate an bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) bei Säuglingen, die in den frühen postnatalen Wochen vor dem 34-35 Wochen postmenstruellen Alter (PMA) mit Koffein behandelt wurden, 2) verbesserte motorische Funktion und reduzierte Raten von Entwicklungskoordinationsstörungen nach 5 Jahren und 3 ) Diffusionsänderungen durch MRT, die mit einer verbesserten mikrostrukturellen Entwicklung der weißen Substanz übereinstimmen. Obwohl mögliche Mechanismen für diesen Koffeineffekt in diesen Berichten nicht untersucht wurden, zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie an sehr frühgeborenen Säuglingen in den Wochen 1-10 nach der Geburt zum ersten Mal einen direkten Zusammenhang zwischen IH und motorischen, kognitiven und sprachlichen Beeinträchtigungen im korrigierten Alter von 18 Monaten ( angepasster Risikogradient p < 0,005). Bemerkenswerterweise war der größte Risikogradient im postnatalen Alter von 9–10 Wochen, was mit einer beitragenden Rolle von späterem IH übereinstimmt, das nach Beendigung der routinemäßigen Koffeinbehandlung vorhanden ist. Diese Daten unterstreichen die potenzielle Bedeutung wiederkehrender IH-Episoden für spätere kognitive, sprachliche und motorische Beeinträchtigungen, wenn sich genesende Säuglinge dem termingerechten Alter nähern.

Studien zu IH in den frühen postnatalen Lebenswochen bei sehr frühgeborenen Säuglingen können auf andere Mechanismen zurückzuführen sein, einschließlich ineffektiver Beatmung oder anderer akuter Morbiditäten. Allerdings ist H bei spontan atmenden rekonvaleszenten Säuglingen auf eine Unreife der Beatmung mit damit verbundenen Atempausen oder kurzen Apnoen zurückzuführen und weist ein charakteristisches Muster einer kurzen Entsättigung von einer normoxischen Grundlinie auf, gefolgt von einer Reoxygenierung und Rückkehr zur Normoxie. Diese Studie wird IH nur während der Spontanatmung bei Säuglingen nach Abklingen akuter Erkrankungen oder Bedarf an zusätzlichem O2 und nahe dem terminäquivalenten Alter bewerten, einer Zeit, in der IH von anderen Studien als Folge einer unreifen Atmungsregulation gezeigt wurde.

IH während Spontanatmung im Zusammenhang mit Atemunreife erfordert zur Erkennung kontinuierliche hochauflösende Pulsoximetrieaufzeichnungen und besteht aus kurzen, sich wiederholenden Zyklen der O2-Entsättigung von einer normoxischen Grundlinie, gefolgt von der Rückkehr zu den Grundliniensättigungen. Diese sich wiederholenden Zyklen der Reoxygenierung nach jeder IH-Episode sind entzündungsfördernd und verursachen oxidativen Stress, die Produktion freier Radikale und die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine. Studien zeigen erhöhte Konzentrationen entzündlicher Biomarker in Tiermodellen von IH-assoziierter obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und bei Menschen mit OSA. Obwohl entzündliche Biomarker in den ersten 2-3 Wochen nach der Geburt bei sehr frühgeborenen Säuglingen, die BPD und neurologische Entwicklungsfolgen entwickeln, erhöht sein können, ist nicht bekannt, ob eine spätere IH während der Spontanatmung bei rekonvaleszierenden Frühgeborenen mit Entzündungen oder anderen biochemischen, strukturellen oder metabolischen akuten Erkrankungen assoziiert ist Verletzungen oder nachteilige Folgen.

Klinisch unerkannte IH-Ereignisse sind nach Absetzen der routinemäßigen Koffeinbehandlung immer noch häufig, typischerweise nach 34-35 Wochen PMA. Mit Ausnahme von 1 Studie wurden die potenziellen Nebenwirkungen von IH jedoch nicht bei menschlichen Säuglingen untersucht. Bei obstruktiver Schlafapnoe wurden jedoch selbst geringe Mengen an chronischem IH mit einer signifikanten neurokognitiven Morbidität in Verbindung gebracht. Beweise aus Tiermodellen zeigen auch, dass IH signifikante und lang anhaltende Auswirkungen auf mehrere physiologische Kontrollmechanismen und neurologische Ergebnisse hat. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine anhaltende IH bei spontan atmenden Frühgeborenen nach Beendigung der routinemäßigen Koffeinbehandlung mit akuten Nebenwirkungen verbunden ist.

Die Beziehung zwischen IH, Adenosin, Koffein und der Entwicklung des Gehirns ist komplex und nicht vollständig verstanden. In klinisch wirksamen Dosen übt Koffein Wirkungen im Gehirn aus, indem es die Adenosin (Ado) A1- und A2A-Rezeptoren blockiert, was zu einer Atemstimulation und erhöhter Wachsamkeit, Wachsamkeit und Erregung führt.44-60 Die Aktivierung des Ado-A1-Rezeptors trägt zur Hypoxie-induzierten Reduktion der zerebralen Myelinisierung und Ventrikulomegalie bei. Die Koffeinbehandlung schwächt die Wirkungen der Hypoxie ab, vermutlich durch Blockade der Ado-A1-Rezeptoren. Es ist daher vernünftig anzunehmen, dass ähnliche Mechanismen bei menschlichen Frühgeborenen aktiv sein könnten. Koffein kann daher durch zwei Hauptmechanismen neuroprotektiv sein: 1) Verringerung des Auftretens und der Schwere von IH aufgrund seiner atemstimulierenden Wirkungen und 2) Verringerung der prä- und unreifen Oligodendrozyten-Verletzung.

Die Entwicklung des Gehirns schreitet durch eine hochgradig programmierte Reihe von Ereignissen voran. Die Myelinisierung in den zerebralen Hemisphären beginnt sich bei ~30-32 Wochen zu beschleunigen und setzt sich bis zur Geburt und darüber hinaus fort, und Störungen in diesen späten Entwicklungsprozessen der Schwangerschaft führen häufig zu einem Versagen des normalen Gehirnwachstums, einer abnormalen kortikalen Organisation, einer beeinträchtigten Myelinisierung und Konnektivität, was häufig beobachtet wird bei überlebenden Frühgeborenen. Persistierende IH hat daher ein noch größeres Potenzial für eine spätere neurologische Entwicklungsstörung als die mit obstruktiver Schlafapnoe verbundene IH. Da die IH mit verlängertem Koffein abgeschwächt werden kann, kann eine persistierende IH somit eine modifizierbare Ursache für ein zuvor nicht erkanntes zusätzliches Risiko für Behinderungen im Zusammenhang mit Frühgeburten sein.

Der Zeitraum von 33–35 bis 42 Wochen PMA ist eine kritische Zeit für die Entwicklung des Gehirns und ist auch eine Zeit, in der ein signifikantes IH während der Spontanatmung vorhanden ist, aber die nachteiligen Wirkungen dieses IH sind unbekannt. Als ersten Schritt zum Verständnis einer akuten Verletzung durch IH befassen sich die Forscher mit einer grundlegenden und entscheidend wichtigen Frage mit hohem potenziellem Nutzen für die öffentliche Gesundheit: Wird die Koffeinbehandlung nach Erhalt der letzten Dosis routinemäßigen Koffeins nach 32 Wochen + 0 Tagen PMA und 36 Wochen + fortgesetzt? 5 Tage PMA verringern das Ausmaß der IH und dämpfen Anzeichen einer akuten Verletzung bei 43-44 Wochen PMA? Die Ermittler werden Verletzungen in 4 Bereichen beurteilen: biochemisch (Entzündung), strukturell (MRI), funktionell und metabolisch (MRS). Unsere vorgeschlagene Studie hat daher das Potenzial, große Auswirkungen auf die klinische Praxis zu haben: 1) wie Kliniker IH bewerten und interpretieren, und 2) Dauer der pharmakologischen Behandlung mit Koffein. Dies wird die erste Studie an menschlichen Säuglingen sein, die die Auswirkungen einer fortgesetzten Koffeinbehandlung auf die Abschwächung akuter Verletzungsindikatoren im Zusammenhang mit IH untersucht.