Intermittent hypoxi och koffein hos spädbarn födda för tidigt (ICAF)

Akuta sjukligheter kan bidra till ogynnsamma neuroutvecklingsresultat hos för tidigt födda barn födda vid ≤30 veckors graviditet, men neurala skador som uppstår efter att akuta sjukdomar har lösts kan vara mer subtila och relaterade till cykler av inflammation och reparation i den utvecklande hjärnan. En möjlig bidragande orsak till dessa mer subtila skador är intermittent hypoxi (IH), definierad som upprepade cykler av hypoxi och återsyresättning, som ofta förekommer hos konvalescenta för tidigt födda barn. Koffeinbehandling kan förbättra både motoriska och kognitiva neuroutvecklingsresultat hos för tidigt födda barn, särskilt vid högre doser, men mekanismerna är oklara. Försöket med koffein mot apné vid prematuritet (CAP) hos spädbarn födda för tidigt vid <1250 g rapporterad 1) kortare varaktighet av positivt tryck ventilation och minskad frekvens av bronkopulmonell dysplasi (BPD) hos spädbarn som behandlats med koffein under de tidiga postnatala veckorna före 34-35 veckors postmenstruell ålder (PMA), 2) förbättrad motorisk funktion och minskade frekvenser av utvecklingskoordinationsstörningar vid 5 år, och 3 ) diffusionsförändringar genom MRT i överensstämmelse med förbättrad mikrostrukturell utveckling av vit substans. Även om potentiella mekanismer för denna koffeineffekt inte studerades i dessa rapporter, visade en nyligen genomförd studie av mycket för tidigt födda spädbarn i postnatal vecka 1-10 för första gången ett direkt samband mellan IH och motorisk, kognitiv och språkstörning vid 18 månaders korrigerad ålder ( justerad riskgradient p<0,005). Noterbart var den största riskgradienten vid postnatala åldrar 9-10 veckor, vilket överensstämmer med en bidragande roll av senare IH närvarande efter att ha avbrutit rutinbehandling med koffein. Dessa data betonar den potentiella betydelsen av återkommande episoder av IH, när konvalescerande spädbarn närmar sig termekvivalent ålder, vid senare kognitiva, språkliga och motoriska funktionsnedsättningar.

Studier av IH under de tidiga postnatala veckorna av livet hos mycket för tidigt födda barn kan bero på andra mekanismer, inklusive ineffektiv ventilation eller andra akuta sjukdomar. Emellertid beror H hos spontant andande konvalescerande spädbarn på respiratorisk omognad med tillhörande andningsuppehåll eller korta apnéer, och har ett karakteristiskt mönster av kort desaturation från en normoxisk baslinje följt av reoxygenation och återgång till normoxi. Denna studie kommer att bedöma IH endast under spontanandning hos spädbarn efter upplösning av akuta sjukdomar eller behov av kompletterande O2, och närmar sig termekvivalent ålder, en tid då IH har visat sig i andra studier vara konsekvensen av omogen andningsreglering.

IH under spontan andning relaterad till ventilatorisk omognad kräver kontinuerliga högupplösta pulsoximetriregistreringar för detektion och består av korta, upprepade cykler av O2-desaturering från en normoxisk baslinje, följt av återgång till baslinjemättnad. Dessa repetitiva cykler av återsyresättning efter varje IH-episod är pro-inflammatoriska och orsakar oxidativ stress, produktion av fria radikaler och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner. Studier visar ökade nivåer av inflammatoriska biomarkörer i djurmodeller av IH-associerad obstruktiv sömnapné (OSA) och hos människor med OSA. Även om inflammatoriska biomarkörer kan vara förhöjda under de första 2-3 veckorna efter födseln hos mycket prematura spädbarn som utvecklar BPD och neuroutvecklingsföljd, är det okänt om senare IH under spontanandning hos konvalescerande prematura spädbarn är associerat med inflammation eller annan biokemisk, strukturell eller metabolisk akut skada eller negativa konsekvenser.

Kliniskt okända IH-händelser är fortfarande vanliga efter att rutinmässig koffeinbehandling avbrutits, vanligtvis vid 34-35 veckors PMA. Med undantag för en studie har dock de potentiella negativa konsekvenserna av IH inte undersökts hos spädbarn. Vid obstruktiv sömnapné har dock även måttliga mängder kronisk IH associerats med signifikant neurokognitiv sjuklighet. Bevis från djurmodeller visar också att IH har betydande och långvariga effekter på flera fysiologiska kontrollmekanismer och neurologiska resultat. Det antas att ihållande IH hos spontanandande för tidigt födda barn efter att ha avbrutit rutinmässig koffeinbehandling är förknippad med akuta negativa konsekvenser.

Relationen mellan IH, adenosin, koffein och hjärnans utveckling är komplex och inte helt klarlagd. Vid kliniskt effektiva doser utövar koffein effekter i hjärnan genom att blockera adenosin (Ado) A1- och A2A-receptorer, vilket resulterar i andningsstimulering och ökad vakenhet, vaksamhet och upphetsning.44-60 Ado A1-receptoraktivering bidrar till hypoxiinducerad minskning av cerebral myelinisering och ventrikulomegali. Koffeinbehandling dämpar effekterna av hypoxi, förmodligen genom blockering av Ado A1-receptorer. Det är därför rimligt att anta att liknande mekanismer kan vara aktiva hos det mänskliga prematura barnet. Koffein kan således vara neuroprotektivt genom två huvudmekanismer: 1) minska förekomsten och svårighetsgraden av IH på grund av dess andningsstimulerande effekter, och 2) minska pre- och omogna oligodendrocytskador.

Hjärnans utveckling fortskrider genom en högt programmerad serie händelser. Myeliniseringen i hjärnhalvorna börjar accelerera vid ~30-32 veckor och fortsätter till och med och därefter, och störningar i dessa sena graviditetsutvecklingsprocesser resulterar ofta i misslyckande i normal hjärntillväxt, onormal kortikal organisation, försämrad myelinisering och anslutningsmöjligheter, som ofta observeras hos överlevande för tidigt födda barn. Ihållande IH har alltså ännu större potential för senare neuroutvecklingsstörning än IH förknippad med obstruktiv sömnapné. Eftersom IH kan dämpas med förlängt koffein, kan kvarstående IH således vara en modifierbar orsak till en tidigare okänd ytterligare risk för funktionsnedsättningar i samband med för tidig födsel.

Perioden från 33-35 till 42 veckor PMA är en kritisk tidpunkt för hjärnans utveckling, och är också en tid då betydande IH under spontan andning är närvarande, men de negativa effekterna av denna IH är okända. Som det första steget i att förstå akut skada från IH, tar utredarna upp en grundläggande och kritiskt viktig fråga med hög potentiell folkhälsofördel: gör fortsatt koffeinbehandling efter att ha fått den sista dosen rutinmässigt koffein vid 32 veckor + 0 dagar PMA och 36 veckor + 5 dagar PMA minska omfattningen av IH och dämpa indikatorer på akut skada vid 43-44 veckor PMA? Utredarna kommer att bedöma skada i fyra domäner: biokemisk (inflammation), strukturell (MRI), funktionell och metabolisk (MRS). Vår föreslagna studie har således potential att ha stora effekter på klinisk praxis: 1) hur kliniker bedömer och tolkar IH, och 2) varaktigheten av farmakologisk behandling med koffein. Detta kommer att vara den första studien på mänskliga spädbarn för att bedöma effekterna av fortsatt koffeinbehandling för att dämpa akuta skadeindikatorer associerade med IH.