Intermitentní hypoxie a kofein u předčasně narozených kojenců (ICAF)

Akutní morbidity mohou přispívat k nepříznivým výsledkům neurovývoje u předčasně narozených dětí narozených v ≤ 30. týdnu těhotenství, ale neurální poškození, ke kterému dochází po vyřešení akutních chorob, může být jemnější a může souviset s cykly zánětu a oprav ve vyvíjejícím se mozku. Jedním z možných přispěvatelů k těmto jemnějším poraněním je intermitentní hypoxie (IH), definovaná jako opakující se cykly hypoxie a reoxygenace, které se běžně vyskytují u rekonvalescentních předčasně narozených dětí. Léčba kofeinem může zlepšit jak motorický, tak kognitivní neurovývojový výsledek u předčasně narozených dětí, zejména při vyšších dávkách, ale mechanismy nejsou jasné. Studie Kofein pro apnoe předčasně narozených dětí (CAP) u předčasně narozených dětí při <1250 g hlášeno 1) kratší trvání pozitivního tlaku ventilace a snížená četnost bronchopulmonální dysplazie (BPD) u kojenců léčených kofeinem během časných postnatálních týdnů před 34.–35. týdnem postmenstruačního věku (PMA), 2) zlepšily motorické funkce a snížily výskyt poruch vývojové koordinace v 5 letech a 3 ) změny difúze pomocí MRI v souladu se zlepšeným vývojem mikrostruktury bílé hmoty. Ačkoli potenciální mechanismy tohoto kofeinového účinku nebyly v těchto zprávách studovány, nedávná studie u velmi předčasně narozených dětí v postnatálních týdnech 1-10 poprvé ukázala přímou souvislost mezi IH a motorickým, kognitivním a jazykovým poškozením v 18 měsících korigovaného věku ( upravený rizikový gradient p<0,005). Je pozoruhodné, že největší rizikový gradient byl v postnatálním věku 9-10 týdnů, což je v souladu s přispívající rolí pozdější IH přítomné po ukončení rutinní léčby kofeinem. Tato data zdůrazňují potenciální význam rekurentních epizod IH, protože rekonvalescující děti se blíží věku ekvivalentnímu termínu, na pozdější kognitivní, jazykové a motorické poruchy.

Studie IH během časných postnatálních týdnů života u velmi předčasně narozených dětí mohou být způsobeny jinými mechanismy, včetně neúčinné ventilace nebo jiných akutních chorob. Nicméně H u spontánně dýchajících kojenců v rekonvalescenci je způsobeno ventilační nezralostí s přidruženými respiračními pauzami nebo krátkými apnoemi a má charakteristický vzor krátké desaturace z normoxické základní linie následované reoxygenací a návratem k normoxii. Tato studie bude hodnotit IH pouze během spontánního dýchání u kojenců po vyřešení akutních nemocí nebo potřeby doplňkového O2 a blížícím se věku ekvivalentnímu termínu, což je doba, kdy bylo IH prokázáno jinými studiemi jako důsledek nezralé regulace dýchání.

IH během spontánního dýchání související s ventilační nezralostí vyžaduje k detekci kontinuální záznamy pulzní oxymetrie s vysokým rozlišením a sestává z krátkých, opakujících se cyklů desaturace O2 od normoxické základní linie, po nichž následuje návrat k základním saturacím. Tyto opakující se cykly reoxygenace po každé epizodě IH jsou prozánětlivé a způsobují oxidační stres, produkci volných radikálů a uvolňování prozánětlivých cytokinů. Studie ukazují zvýšené hladiny zánětlivých biomarkerů na zvířecích modelech obstrukční spánkové apnoe (OSA) spojené s IH a u lidských subjektů s OSA. Ačkoli zánětlivé biomarkery mohou být zvýšené v prvních 2-3 postnatálních týdnech u velmi předčasně narozených dětí, u kterých se rozvine BPD a neurovývojové následky, není známo, zda pozdější IH během spontánního dýchání u rekonvalescujících předčasně narozených dětí je spojena se zánětem nebo jinou biochemickou, strukturální nebo metabolickou akutní zranění nebo nepříznivé následky.

Klinicky nerozpoznané příhody IH jsou stále běžné po přerušení rutinní léčby kofeinem, typicky ve 34.–35. týdnu PMA. S výjimkou 1 studie však nebyly potenciální nepříznivé důsledky IH u lidských kojenců zkoumány. U obstrukční spánkové apnoe však i malá množství chronické IH byla spojena s významnou neurokognitivní morbiditou. Důkazy ze zvířecích modelů také ukazují, že IH má významné a dlouhodobé účinky na četné fyziologické kontrolní mechanismy a neurologické výsledky. Předpokládá se, že přetrvávající IH u spontánně dýchajících předčasně narozených dětí po ukončení rutinní léčby kofeinem je spojena s akutními nepříznivými následky.

Vztah mezi IH, adenosinem, kofeinem a vývojem mozku je složitý a není plně pochopen. V klinicky účinných dávkách působí kofein v mozku blokováním receptorů adenosinu (Ado) A1 a A2A, což vede ke stimulaci dýchání a zvýšené bdělosti, bdělosti a vzrušení.44-60 Aktivace receptoru Ado A1 přispívá k hypoxií indukovanému snížení mozkové myelinizace a ventrikulomegalie. Léčba kofeinem zmírňuje účinky hypoxie, pravděpodobně prostřednictvím blokády receptorů Ado A1. Je tedy rozumné předpokládat, že podobné mechanismy mohou být aktivní u lidského předčasně narozeného dítěte. Kofein tedy může působit neuroprotektivně dvěma hlavními mechanismy: 1) snížením výskytu a závažnosti IH díky jeho respiračním stimulačním účinkům a 2) snížením pre- a nezralého poškození oligodendrocytů.

Vývoj mozku postupuje prostřednictvím vysoce naprogramovaných sérií událostí. Myelinizace v mozkových hemisférách se začíná zrychlovat ve ~30-32 týdnech a pokračuje do konce a dále a poruchy v těchto vývojových procesech pozdního těhotenství často vedou k selhání normálního růstu mozku, abnormální kortikální organizaci, zhoršené myelinizaci a konektivitě, což je běžně pozorováno. u přeživších předčasně narozených dětí. Přetrvávající IH má tedy ještě větší potenciál pro pozdější neurovývojové postižení než IH spojený s obstrukční spánkovou apnoe. Vzhledem k tomu, že IH lze zeslabit prodlouženým kofeinem, může být přetrvávající IH modifikovatelnou příčinou dříve nerozpoznaného dodatečného rizika pro postižení spojené s předčasným porodem.

Období od 33-35 do 42 týdnů PMA je kritickou dobou pro vývoj mozku a je také dobou, kdy je přítomna významná IH během spontánního dýchání, ale nepříznivé účinky této IH nejsou známy. Jako první krok k pochopení akutního poranění způsobeného IH vyšetřovatelé řeší základní a kriticky důležitou otázku s vysokým potenciálním přínosem pro veřejné zdraví: zda pokračuje léčba kofeinem po podání poslední dávky rutinního kofeinu ve 32 týdnech + 0 dnech PMA a 36 týdnech + 5 dní PMA snižuje rozsah IH a zmírňuje ukazatele akutního poranění ve 43-44 týdnech PMA? Vyšetřovatelé budou hodnotit poranění ve 4 doménách: biochemické (zánět), strukturální (MRI), funkční a metabolické (MRS). Námi navrhovaná studie má tedy potenciál mít zásadní dopad na klinickou praxi: 1) jak lékaři hodnotí a interpretují IH a 2) délku farmakologické léčby kofeinem. Toto bude první studie na lidských kojencích, která bude hodnotit účinky pokračující léčby kofeinem při zmírňování ukazatelů akutního poškození spojených s IH.