Przerywana niedotlenienie i kofeina u niemowląt urodzonych przedwcześnie (ICAF)

Ostre choroby mogą przyczyniać się do niekorzystnych wyników w rozwoju neurologicznym wcześniaków urodzonych w ≤30 tygodniu ciąży, ale uszkodzenie neuronów występujące po ustąpieniu ostrych chorób może być bardziej subtelne i związane z cyklami zapalenia i naprawy w rozwijającym się mózgu. Jednym z możliwych czynników przyczyniających się do tych bardziej subtelnych urazów jest przerywana hipoksja (IH), definiowana jako powtarzające się cykle niedotlenienia i ponownego natlenienia, które często występują u wcześniaków rekonwalescencyjnych. Leczenie kofeiną może poprawić wyniki neurorozwojowe zarówno ruchowe, jak i poznawcze u wcześniaków, zwłaszcza przy wyższych dawkach, ale mechanizm jest niejasny. Zgłoszono badanie Caffeine for Apnea of ​​Prematurity (CAP) u niemowląt urodzonych przedwcześnie o masie <1250 g 1) krótszy czas trwania dodatniego ciśnienia wentylacja i zmniejszona częstość dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD) u niemowląt leczonych kofeiną we wczesnych tygodniach poporodowych przed 34-35 tygodniem wieku pomenstruacyjnego (PMA), 2) poprawa funkcji motorycznych i zmniejszenie częstości rozwojowych zaburzeń koordynacji po 5 latach, oraz 3 ) zmiany dyfuzji przez MRI zgodne z poprawą rozwoju mikrostruktury istoty białej. Chociaż potencjalne mechanizmy tego działania kofeiny nie były badane w tych raportach, niedawne badanie bardzo wcześniaków w 1-10 tygodniu po urodzeniu wykazało po raz pierwszy bezpośredni związek między IH a zaburzeniami motorycznymi, poznawczymi i językowymi w wieku 18 miesięcy skorygowanym ( skorygowany gradient ryzyka p<0,005). Warto zauważyć, że największy gradient ryzyka wystąpił w wieku poporodowym 9-10 tygodni, co jest zgodne z dodatkową rolą późniejszego IH obecnego po zaprzestaniu rutynowego leczenia kofeiną. Dane te podkreślają potencjalne znaczenie nawracających epizodów IH, gdy rekonwalescencja niemowląt zbliża się do wieku równoważnego z wiekiem, dla późniejszych upośledzeń poznawczych, językowych i motorycznych.

Badania IH we wczesnych tygodniach życia u bardzo wcześniaków mogą być spowodowane innymi mechanizmami, w tym nieefektywną wentylacją lub innymi ostrymi stanami chorobowymi. Jednak H u rekonwalescencji niemowląt oddychających spontanicznie jest spowodowany niedojrzałością wentylacji z towarzyszącymi przerwami w oddychaniu lub krótkimi bezdechami i ma charakterystyczny wzór krótkiej desaturacji od normalnej linii podstawowej, po której następuje reoksygenacja i powrót do normoksji. W tym badaniu oceniana będzie IH tylko podczas oddychania spontanicznego u niemowląt po ustąpieniu ostrych stanów chorobowych lub potrzebie suplementacji tlenem i zbliżającym się do wieku równoważnego, kiedy to IH, jak wykazano w innych badaniach, jest konsekwencją niedojrzałej regulacji oddychania.

IH podczas oddychania spontanicznego związanego z niedojrzałością wentylacyjną wymaga ciągłego zapisu pulsoksymetrii o wysokiej rozdzielczości w celu wykrycia i składa się z krótkich, powtarzalnych cykli desaturacji O2 od wartości wyjściowych normoksycznych, po których następuje powrót do wartości wyjściowych saturacji. Te powtarzające się cykle ponownego natlenienia po każdym epizodzie IH są prozapalne i powodują stres oksydacyjny, produkcję wolnych rodników i uwalnianie cytokin prozapalnych. Badania wykazują zwiększone poziomy biomarkerów stanu zapalnego w modelach zwierzęcych obturacyjnego bezdechu sennego (OSA) związanego z IH oraz u ludzi z OSA. Chociaż biomarkery stanu zapalnego mogą być podwyższone w ciągu pierwszych 2-3 tygodni po urodzeniu u bardzo wcześniaków, u których rozwinęła się BPD i następstwa neurorozwojowe, nie wiadomo, czy późniejsza IH podczas spontanicznego oddychania u wcześniaków rekonwalescencji jest związana ze stanem zapalnym lub innymi ostrymi biochemicznymi, strukturalnymi lub metabolicznymi obrażenia lub niekorzystne konsekwencje.

Klinicznie nierozpoznane epizody nadciśnienia tętniczego są nadal częste po przerwaniu rutynowego leczenia kofeiną, zazwyczaj w 34-35 tygodniu PMA. Jednak poza jednym badaniem nie badano potencjalnych skutków ubocznych IH u niemowląt. Jednak w obturacyjnym bezdechu sennym nawet niewielkie ilości przewlekłego IH były związane ze znaczną chorobowością neurokognitywną. Dowody z modeli zwierzęcych pokazują również, że IH ma znaczący i długotrwały wpływ na wiele fizjologicznych mechanizmów kontrolnych i wyniki neurologiczne. Wysunięto hipotezę, że uporczywy IH u spontanicznie oddychających wcześniaków po zaprzestaniu rutynowego leczenia kofeiną wiąże się z ostrymi konsekwencjami niepożądanymi.

Związek między IH, adenozyną, kofeiną a rozwojem mózgu jest złożony i nie do końca poznany. W klinicznie skutecznych dawkach kofeina wywiera wpływ na mózg poprzez blokowanie receptorów adenozynowych (Ado) A1 i A2A, co powoduje stymulację oddechu oraz zwiększoną czujność, czujność i pobudzenie.44-60 Aktywacja receptora Ado A1 przyczynia się do wywołanego niedotlenieniem zmniejszenia mielinizacji mózgu i powiększenia komory serca. Leczenie kofeiną łagodzi skutki niedotlenienia, przypuszczalnie poprzez blokadę receptorów Ado A1. Rozsądne jest zatem postawienie hipotezy, że podobne mechanizmy mogą działać u wcześniaków. Kofeina może zatem działać neuroprotekcyjnie poprzez dwa główne mechanizmy: 1) zmniejszanie częstości występowania i nasilenia IH ze względu na jej działanie stymulujące oddychanie oraz 2) zmniejszanie przed- i niedojrzałych uszkodzeń oligodendrocytów.

Rozwój mózgu przebiega poprzez wysoce zaprogramowaną serię zdarzeń. Mielinizacja w półkulach mózgowych zaczyna przyspieszać około 30-32 tygodnia i trwa do końca ciąży, a zaburzenia w tych procesach rozwojowych późnej ciąży często skutkują niepowodzeniem normalnego wzrostu mózgu, nieprawidłową organizacją kory mózgowej, upośledzoną mielinizacją i łącznością, powszechnie obserwowaną u przeżywających wcześniaków. Utrzymujący się IH ma zatem jeszcze większy potencjał późniejszej niepełnosprawności neurorozwojowej niż IH związany z obturacyjnym bezdechem sennym. Ponieważ IH można osłabić za pomocą przedłużonej kofeiny, utrzymujący się IH może być modyfikowalną przyczyną wcześniej nierozpoznanego dodatkowego ryzyka niepełnosprawności związanej z porodem przedwczesnym.

Okres od 33-35 do 42 tygodni PMA to czas krytyczny dla rozwoju mózgu, a także czas, w którym występuje znaczny IH podczas spontanicznego oddychania, ale niekorzystne skutki tego IH są nieznane. Jako pierwszy krok w zrozumieniu ostrego urazu spowodowanego IH, badacze odpowiadają na fundamentalne i niezwykle ważne pytanie, które może przynieść duże korzyści dla zdrowia publicznego: czy kontynuowanie leczenia kofeiną po otrzymaniu ostatniej dawki rutynowej kofeiny w 32 tygodniu + 0 dniach PMA i 36 tygodniu + 5 dni PMA zmniejsza zakres IH i osłabia wskaźniki ostrego urazu w 43-44 tygodniu PMA? Badacze ocenią uraz w 4 domenach: biochemicznej (stan zapalny), strukturalnej (MRI), funkcjonalnej i metabolicznej (MRS). Proponowane przez nas badanie może zatem mieć duży wpływ na praktykę kliniczną: 1) sposób oceny i interpretacji IH przez klinicystów oraz 2) czas trwania leczenia farmakologicznego kofeiną. Będzie to pierwsze badanie na ludzkich niemowlętach mające na celu ocenę wpływu kontynuowania leczenia kofeiną na łagodzenie wskaźników ostrego urazu związanych z IH.