Ipossia intermittente e caffeina nei neonati nati pretermine (ICAF)

Le morbilità acute possono contribuire a esiti avversi dello sviluppo neurologico nei neonati pretermine nati a ≤30 settimane di gestazione, ma il danno neurale che si verifica dopo la risoluzione delle morbilità acute può essere più sottile e correlato a cicli di infiammazione e riparazione nel cervello in via di sviluppo. Un possibile contributo a queste lesioni più sottili è l'ipossia intermittente (IH), definita come cicli ripetitivi di ipossia e riossigenazione, che si verificano comunemente nei neonati prematuri convalescenti. Il trattamento con caffeina può migliorare l'esito dello sviluppo neurologico sia motorio che cognitivo nei neonati prematuri, specialmente a dosi più elevate, ma i meccanismi non sono chiari. Lo studio Caffeine for Apnea of ​​Prematurity (CAP) in neonati nati pretermine a <1250 g ha riportato 1) durata più breve della pressione positiva ventilazione e riduzione del tasso di displasia broncopolmonare (BPD) nei neonati trattati con caffeina durante le prime settimane postnatali prima delle 34-35 settimane di età postmestruale (PMA), 2) miglioramento della funzione motoria e riduzione dei tassi di disturbo dello sviluppo della coordinazione a 5 anni, e 3 ) cambiamenti di diffusione mediante risonanza magnetica coerenti con il miglioramento dello sviluppo microstrutturale della sostanza bianca. Sebbene i potenziali meccanismi per questo effetto della caffeina non siano stati studiati in questi rapporti, un recente studio su neonati molto pretermine nelle settimane postnatali 1-10 ha mostrato per la prima volta un legame diretto tra IH e deficit motorio, cognitivo e del linguaggio a 18 mesi di età corretta ( gradiente di rischio aggiustato p<0,005). In particolare, il più grande gradiente di rischio era all'età postnatale di 9-10 settimane, coerente con un ruolo contributivo del successivo IH presente dopo l'interruzione del trattamento di routine con caffeina. Questi dati sottolineano la potenziale importanza degli episodi ricorrenti di IH, poiché i neonati convalescenti si avvicinano all'età equivalente a termine, su successive menomazioni cognitive, linguistiche e motorie.

Gli studi sull'IH durante le prime settimane postnatali di vita nei neonati molto pretermine possono essere dovuti ad altri meccanismi, inclusa la ventilazione inefficace o altre morbilità acute. Tuttavia, l'H nei neonati convalescenti che respirano spontaneamente è dovuto all'immaturità ventilatoria con pause respiratorie associate o brevi apnee e presenta un modello caratteristico di breve desaturazione da una linea di base normossica seguita da riossigenazione e ritorno alla normossia. Questo studio valuterà l'IH solo durante la respirazione spontanea nei neonati dopo la risoluzione delle morbilità acute o la necessità di O2 supplementare e l'avvicinarsi all'età equivalente al termine, un momento in cui è stato dimostrato da altri studi che l'IH è la conseguenza della regolazione della respirazione immatura.

L'IH durante la respirazione spontanea correlata all'immaturità ventilatoria richiede registrazioni continue di pulsossimetria ad alta risoluzione per il rilevamento e consiste in cicli brevi e ripetitivi di desaturazione di O2 da una linea di base normossica, seguiti dal ritorno alle saturazioni di base. Questi cicli ripetitivi di riossigenazione che seguono ogni episodio di IH sono pro-infiammatori e causano stress ossidativo, produzione di radicali liberi e rilascio di citochine pro-infiammatorie. Gli studi mostrano livelli aumentati di biomarcatori infiammatori in modelli animali di apnea ostruttiva del sonno (OSA) associata a IH e in soggetti umani con OSA. Sebbene i biomarcatori infiammatori possano essere elevati nelle prime 2-3 settimane postnatali nei neonati molto prematuri che sviluppano BPD e sequele dello sviluppo neurologico, non è noto se la successiva IH durante la respirazione spontanea nei neonati pretermine convalescenti sia associata a infiammazione o ad altri eventi acuti biochimici, strutturali o metabolici lesioni o conseguenze negative.

Gli eventi IH clinicamente non riconosciuti sono ancora comuni dopo l'interruzione del trattamento di routine con caffeina, tipicamente a 34-35 settimane di PMA. Ad eccezione di 1 studio, tuttavia, le potenziali conseguenze avverse dell'IH non sono state studiate nei neonati umani. Nell'apnea ostruttiva del sonno, tuttavia, anche modeste quantità di IH cronico sono state associate a una significativa morbilità neurocognitiva. Le prove dei modelli animali mostrano anche che l'IH ha effetti significativi e duraturi su molteplici meccanismi di controllo fisiologico e esiti neurologici. Si ipotizza che l'IH persistente nei neonati pretermine che respirano spontaneamente dopo l'interruzione del trattamento di routine con caffeina sia associato a conseguenze avverse acute.

La relazione tra IH, adenosina, caffeina e sviluppo cerebrale è complessa e non completamente compresa. A dosi clinicamente efficaci, la caffeina esercita effetti nel cervello bloccando i recettori dell'adenosina (Ado) A1 e A2A, con conseguente stimolazione respiratoria e aumento della prontezza, della vigilanza e dell'eccitazione.44-60 L'attivazione del recettore Ado A1 contribuisce alla riduzione indotta dall'ipossia della mielinizzazione cerebrale e della ventricolomegalia. Il trattamento con caffeina attenua gli effetti dell'ipossia, presumibilmente attraverso il blocco dei recettori Ado A1. È quindi ragionevole ipotizzare che meccanismi simili possano essere attivi nel neonato pretermine umano. La caffeina può quindi essere neuroprotettiva attraverso due meccanismi principali: 1) riducendo l'incidenza e la gravità dell'IH a causa dei suoi effetti di stimolazione respiratoria e 2) riducendo la lesione degli oligodendrociti pre e immaturi.

Lo sviluppo del cervello progredisce attraverso una serie di eventi altamente programmati. La mielinizzazione negli emisferi cerebrali inizia ad accelerare a ~ 30-32 settimane e continua a terminare e oltre, e i disturbi in questi processi di sviluppo della tarda gestazione spesso si traducono in fallimento della normale crescita cerebrale, organizzazione corticale anormale, compromissione della mielinizzazione e connettività, comunemente osservati nei neonati prematuri sopravvissuti. L'IH persistente ha quindi un potenziale ancora maggiore per la successiva disabilità dello sviluppo neurologico rispetto all'IH associato all'apnea ostruttiva del sonno. Poiché l'IH può essere attenuato con caffeina prolungata, il persistere dell'IH può quindi essere una causa modificabile di un rischio aggiuntivo precedentemente non riconosciuto per le disabilità associate alla nascita pretermine.

Il periodo da 33-35 a 42 settimane di PMA è un momento critico per lo sviluppo del cervello ed è anche un momento in cui è presente un IH significativo durante la respirazione spontanea, ma gli effetti avversi di questo IH sono sconosciuti. Come primo passo per comprendere il danno acuto da IH, i ricercatori affrontano una domanda fondamentale e di fondamentale importanza con un alto potenziale beneficio per la salute pubblica: il trattamento con caffeina continuato dopo aver ricevuto l'ultima dose di caffeina di routine a 32 settimane + 0 giorni PMA e 36 settimane + 5 giorni di PMA riducono l'estensione dell'IH e attenuano gli indicatori di lesione acuta a 43-44 settimane di PMA? Gli investigatori valuteranno le lesioni in 4 domini: biochimico (infiammazione), strutturale (MRI), funzionale e metabolico (MRS). Il nostro studio proposto ha quindi il potenziale per avere importanti impatti sulla pratica clinica: 1) come i medici valutano e interpretano l'IH e 2) durata del trattamento farmacologico con caffeina. Questo sarà il primo studio sui neonati umani per valutare gli effetti del trattamento continuo con caffeina nell'attenuazione degli indicatori di danno acuto associati all'IH.